All-hydrocarbon Stapling Modification and Optimization of Scorpion Toxin-Derived Peptide TtAP-2 Against Multidrug- Resistant Bacterial Infections
本研究表明，对蝎毒素衍生的肽 TtAP-2 进行全烃类叠合增强了其结构稳定性、蛋白酶抗性和针对多重耐药细菌的抗菌效能，其中 TtAP-2-4 衍生物脱颖而出，成为一种具有前景的治疗候选药物。
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长期以来，医学界一直依赖于一小部分化学武器来对抗细菌感染。几十年来，这些抗生素挽救了无数生命，但它们所针对的细菌已经学会了适应。通过自然选择的过程，耐药性菌株已经出现，它们甚至可以无视最强的药物，使曾经常规的感染变成了威胁生命的危机。作为回应，科学家们正回归自然寻找新的解决方案，特别是抗菌肽。这些是蛋白质的构建模块——短链氨基酸，在许多生物体中充当第一道防线。与通常针对细菌内部单一特定机制的传统抗生素不同，这些肽通常通过物理方式撕裂细菌的细胞膜来发挥作用。由于这是一种广泛的物理攻击，细菌很难进化出防御机制。然而，将这些天然肽转化为药物一直很困难。在它们天然的直链形式下，它们往往过于松散，无法保持形状，并且会在到达感染部位之前就被体内的消化酶分解。
山东第一医科大学和山东医学科学院的研究人员通过改良一种发现于特立尼达和多巴哥本土蝎毒中的特定肽，在克服这些障碍方面迈出了重要一步。这种被称为 TtAP-2 的肽在对抗危险的耐药细菌方面显示出潜力，但其本身过于不稳定，无法作为药物使用。研究团队对该肽应用了一种称为“全烃搭扣”（all-hydrocarbon stapling）的技术。想象一段又直又灵活的绳子，很容易缠绕或被切断；这项技术在绳子的两点之间添加了一个刚性的化学桥梁，将其锁定成紧密的螺旋形状。这个“搭扣”是由研究人员插入肽链中的非天然氨基酸并进行化学融合而成的。这个过程迫使肽维持一种稳定的螺旋结构，这种结构更难被体内的酶分解。
科学家设计并创造了十五个不同版本的这种搭扣肽，每个版本的化学桥梁都放置在肽链上略微不同的位置。随后，他们针对一组危险细菌进行了测试，包括对标准疗法具有耐药性的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和肠球菌（Enterococcus）菌株。结果令人瞩目。虽然原始的、未经改良的肽在阻止这些细菌生长方面表现挣扎，但两个搭扣版本变得非常有效。其中一个名为 TtAP-2-4 的衍生物脱颖而出，它仅在每毫升 4 微克的浓度下就能阻止耐甲毒素耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的生长，使其效力比原始肽高出八倍。更令人印象深刻的是，它在实验室测试中对耐药性肠球菌菌株表现出强劲活性，性能优于目前的临床一线抗生素，如万古霉素和左氧氟沙星。
TtAP-2-4 的成功不仅在于杀死细菌，还在于能否在完成任务前存活足够长的时间。在模拟人体环境的测试中，这种搭扣肽表现出了卓越的耐用性。在暴露于通常会破坏原始肽的消化酶时，搭扣版本持续时间显著延长，在某些情况下寿命增加了一倍以上。这表明，搭扣创造的刚性结构有效地保护了肽，使其免受被身体“咀嚼”的影响。然而，研究人员也观察到了一种权衡。随着肽变得更加有效和稳定，它对红细胞的破坏能力也略有增加，这是一个潜在毒性的迹象。虽然在有效剂量下水平保持在较低水平，但这一发现强调了化学修饰在带来稳定性与强度的同时，也略微改变了肽与健康细胞的相互作用。
研究还表明，搭扣的位置至关重要。并非所有的十五个变体都表现出了改进；许多变体并未比原始肽表现出任何进步，有些甚至完全失去了抗细菌的能力。这表明，化学桥梁的具体放置位置是一个微妙的平衡过程。如果桥梁位置不对，它可能会扭曲肽的形状或使其过于僵硬，从而阻碍其与细菌的相互作用。最成功的版本 TtAP-2-4 达到了一个“甜点位”，即肽既足够稳定以在体内生存，又足够强效以杀死细菌，同时又不会因过于僵硬而失去功能。
这些发现为开发针对耐药感染的新疗法提供了清晰的路径。研究证明，通过使用化学搭扣强化天然肽，可以将脆弱的分子转变为强大的治疗候选药物。虽然这项工作仍处于实验室阶段，且需要进一步测试以确保人类安全性，但其结果提供了一个强有力的概念验证。通过展示简单的结构变化如何显著提高抗菌剂的强度和寿命，这项研究为下一代抗生素提供了一种可行的策略。搭扣肽 TtAP-2-4 脱颖而出，成为一个极具前景的领先者，有望成为这场对抗那些已学会抵抗现有药物的细菌的持续战斗中的有力工具。
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