Human-Relevant 3D In Vitro Liver Spheroids for Preclinical Hepatotoxicity Prediction
本研究表明，3D HepaRG 肝类球体，特别是在与肝星状细胞共培养的情况下，通过整合多种功能性终点以实现高分类准确度，可作为一种具有可重复性、成本效益且具有生理相关性的体外平台，用于预测药物诱导的肝损伤。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，你试图测试一个新食谱是否可以安全食用，但你目前还不能实际烹饪它或喂给人们吃。在医学领域，科学家们面临着类似的难题：他们需要在将一种新药交给人类之前，了解它是否会对肝脏造成伤害。长期以来，解决这一问题的标准方法是在动物身上进行测试。但问题在于：动物的肝脏就像是与人类肝脏不同型号的汽车。它们使用不同的燃料，拥有不同的引擎，有时对“燃料”（药物）的反应也与人类身体的情况并不匹配。这意味着，一种对小鼠看起来安全的药物，对人类来说可能是一场灾难，反之亦然。因此，许多有前景的药物在开发过程中停滞不前或后期失败，浪费了时间和金钱，有时甚至在获批后造成伤害。为了解决这个问题，科学家们正在构建“具有人类相关性”的试管——即在实验室中培育的微型、3D版人类肝脏组织。这些不仅仅是扁平的细胞层；它们是被称为“球体”的微小、圆形的肝细胞团，其行为更像是一个真实的、繁忙的肝脏城市，其中包含不同类型的“工人”在相互协作。
这篇来自 Zydus Life Sciences 的论文就像是其中一个这种高科技“肝脏城市”的成绩单。研究人员想要观察他们这种特定的、由一种名为 HepaRG 的特殊人类肝细胞制成的 3D 肝脏球体，是否能够准确预测哪些药物会导致肝损伤（这一问题被称为药物诱导的肝损伤，简称 DILI）。他们设置了一个“压力测试”，使用了 15 种已知对肝脏非常危险、具有轻微风险或完全安全的药物。他们不仅观察细胞是否死亡，还检查了肝脏的“生命体征”，例如细胞的能量水平（ATP）、处理药物的能力（CYP3A4 活性）以及它们是否开始解体（细胞凋亡）。为了使测试更加真实，他们还创建了一个“混合城市”，即添加了第二种通常与肝细胞共同生活的细胞类型（肝星状细胞），以观察这种相互作用是否会改变结果。
结果非常令人鼓舞。这些 3D 肝脏球体表现得像一名优秀的侦探，成功地识别出了“坏人”。当他们测试高风险药物（如曲格列酮和胺碘酮）时，球体显示出明显的困窘迹象：它们的能量水平下降，处理药物的能力减慢，且线粒体（细胞的发电厂）开始失效。该模型正确地识别出这些药物是危险的。在另一端，“安全”药物（如叶酸和链霉素）即使在高剂量下也不会干扰这些肝脏球体。该模型在区分“低风险”药物和“无风险”药物方面也做得很好，尽管这稍微有些困难。有趣的是，研究人员发现，仅观察单一指标（如细胞死亡）是不够的。他们必须结合数据——同时检查能量水平和药物处理能力——才能获得最准确的图景。当他们这样做时，他们的模型表现得比一些旧方法更好，能够高精度地对药物进行分类。
然而，论文谨慎地指出，这并不是在声称这是一个完美的、神奇的解决方案。虽然该模型在识别明显的危险药物和明显的安全药物方面表现出色，但在处理那些引起微妙、延迟或异常类型肝脏问题的“低风险”药物时，仍然显得有些吃力。作者认为，虽然这种 3D 球体系统是一个巨大的进步，并且是一个非常可靠的早期安全性检查工具，但它目前还不是一个能捕捉到每一种类型肝损伤的“水晶球”。他们得出结论，通过使用这种 3D 模型并同时检查多个“生命体征”，科学家们可以获得比以前更清晰、更具人类相关性的药物安全性视图，从而有助于在开发过程中更早、更安全地筛选掉有风险的药物。
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