Cannibalism-inspired biomimetic nanovesicles achieve boosted tumor targeting capacity via senescence-induced membrane remodeling
受衰老肿瘤细胞吞噬表型的启发，本研究开发了衰老肿瘤细胞膜纳米囊泡（STCM-NVs），该囊泡利用衰老诱导的分子和形态膜重构，与传统的仿生载体相比，显著增强了肿瘤靶向亲和力、循环稳定性和治疗效果。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
将药物递送到肿瘤处，就像是试图在一座每栋房子看起来都一模一样的城市里，将一封信投进特定的邮箱。药物需要找到癌细胞，粘附在它们身上，并进入细胞内部发挥作用，但血液循环就像一条湍急的河流，会将颗粒冲走，而人体的免疫系统则时刻保持警惕，随时准备清除任何外来物质。科学家们曾尝试通过用癌细胞自身的细胞膜制成微小气泡来解决这个问题。其核心理念是，因为这些气泡穿着与肿瘤相同的“制服”，所以身体会接受它们，并且它们会自然地向其他癌细胞漂移。然而，这些标准的气泡往往难以牢固地粘附在目标上，特别是在血流的力量试图将它们撞离时，而且它们进入细胞的速度和效率并不总是足够快或高效，以达到真正的疗效。
广东医科大学及其他机构的研究团队发现了一种方法，通过改变材料的来源，使这些递送气泡变得更加粘性和有效。他们不再使用来自健康、快速分裂的癌细胞的膜，而是采集了那些被迫进入一种被称为“衰老”状态的癌细胞膜。当癌细胞接受某些化疗药物治疗时，它们会停止分裂并进入这种衰岁状态。在这种状态下，细胞会经历一种奇特的转变：它们开始表现得像捕食者一样，伸出长而细的指状结构去抓取并吞噬健康的邻居。研究人员意识到，如果他们能捕捉到这些“衰老”细胞的外层皮肤，他们就能制造出具有这种侵略性抓取能力的递送载体，从而比传统方法更强有力、更快速地锁定肿瘤。
为了测试这一点，科学家们提取了乳腺癌细胞，并用低剂量的化疗药物多柔比星对其进行了约一周的治疗。这种处理方式促使大约百分之九十的细胞进入了衰老状态。随后，他们小心地剥离了这些衰老细胞的外层膜，并将其塑造成微小的空心球体，称为纳米囊泡。这些新颖的囊泡被命名为“衰老肿瘤细胞膜纳米囊泡”，并装载了同样的化疗药物，以观察它们是否能比由正常、健康癌细胞制成的囊泡更好地递送药物。当他们在显微镜下观察这些新颖的囊泡时，发现它们的大小适中，大约有一个病毒的宽度，并且保留了其衰老母体的蛋白质和结构。至关重要的是，衰老细胞的膜上覆盖着密集的、毛发状的突起，即丝状伪足，这比健康细胞膜上的伪足要多得多。
研究人员随后观察了这些囊泡遇到新鲜癌细胞时会发生什么。由衰老细胞制成的囊泡表现出了惊人的紧迫感。它们附着在目标细胞表面的速度比标准囊泡快得多，且抓得更牢。甚至当研究人员通过摇晃细胞来模拟强劲的血流力量时，衰老细胞囊泡也拒绝松开，而标准囊泡则很容易被冲走。这表明，衰老过程重组了细胞表面，创造了一种强大的天然胶水。一旦附着，衰老细胞囊泡进入癌细胞的效率也更高。团队发现，这种进入是由位于囊泡表面的一种特定蛋白质——纤连蛋白-1驱动的，它充当了识别信号，告诉癌细胞：“我属于这里。”一旦建立连接，另一种成分——胶原蛋白就会帮助将囊泡拉入内部，而细胞自身的内部骨架（由肌动蛋白纤维组成）则会重新排列，从而将这个大颗粒整个吞噬。
为了观察这在活体中是否有效，团队将这些囊泡注射到带有乳腺肿瘤的小鼠体内。结果令人瞩目。在短短两小时内，衰老细胞囊泡就已经聚集在肿瘤部位，在特殊摄像机下发出明亮的光芒，而标准囊泡到达的时间更长，且可见度远低于前者。在接下来的几天里，衰老细胞囊泡一直停留在肿瘤处，大量积累，而标准囊泡则漂移到了肝脏和其他器官。当研究人员将化疗药物多柔比星装载进囊泡并治疗小鼠时，结果的差异显而易见。接受衰老细胞囊泡治疗的小鼠，其肿瘤显著缩小，抑制率超过百分之九十，而接受标准囊泡治疗的小鼠抑制率约为百分之七十一。衰老细胞组的肿瘤显示出广泛的细胞死亡和组织瘢痕，这是成功的退缩迹象，而其他组的损伤程度较轻。
这项研究还探讨了为何其表现如此出色，排除了一些常见的假设。研究人员发现，性能的提升并非仅仅因为衰老细胞更频繁地“吃掉”健康细胞；事实上，他们对比了两种不同的癌细胞，其中一种细胞吃掉邻居的频率要高得多，但两者产生的囊泡都具有同样强大的靶向能力。这意味着关键不在于“吃”的行为本身，而在于细胞衰老时发生的特定细胞膜变化。他们还确认了这些囊泡对小鼠是安全的，不会对心脏、肝脏或肾脏造成损伤，也不会引发有害的免疫反应。这项研究表明，通过利用细胞衰老时发生的自然生理变化，科学家可以创造出比通过人工化学修饰构建的更精确、更强大的药物递送系统。这种方法提供了一种利用人体自身生物过程来对抗疾病的新途径，将细胞衰退的状态转化为治愈疾病的强大工具。
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