A randomised study of rituximab and belimumab sequential therapy in PR3 ANCA-associated vasculitis
在一项针对活动性 PR3-ANCA 相关性血管炎患者的随机试验中，在利妥昔单抗治疗中加入贝利尤单抗加速了缓解并降低了复发率，但由于治疗撤除后 ANCA 抗体迅速重新出现，未能提供持久的免疫学重置。
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人类免疫系统是一个复杂的防御网络，旨在区分敌我，但在被称为 ANCA 相关性血管炎的一类罕见疾病中，这一系统却转而攻击自身的血管。在这些疾病中，被称为中性粒细胞的白细胞受特定抗体触发，攻击向重要器官输送血液的微小血管，从而导致炎症和损伤。这种攻击的一个关键驱动因素是一种被称为 B 细胞的白细胞，它负责产生有害的抗体。多年来，医生一直使用一种名为利妥昔单抗（rituximab）的治疗方法来清除血液中的这些 B 细胞，这有效地为许多患者暂停了疾病进程。然而，问题在于一旦药物失效且 B 细胞重新生长，疾病往往会复发，这表明仅仅清除血液中的细胞并不足以阻止疾病底层的运作机制。
研究人员长期以来一直怀疑，一种被称为生存信号（一种像营养物质一样维持 B 细胞生存的蛋白质）有助于这些有害细胞隐藏在组织中，并在血液中稀少时依然存活。这种被称为 BAFF 的蛋白质由其他免疫细胞产生，它允许 B 细胞持续存在并最终重新出现。科学家们面临的问题是：在标准治疗的同时阻断这种生存信号，是否可以实现对免疫系统更深层次的重置，从而可能带来治愈而非仅仅是暂时的停顿。为了寻找答案，一个由英国医生和科学家组成的团队发起了一项严谨的临床试验，对象是患有一种由针对蛋白酶 3（proteinase 3）的抗体所驱动的特定类型血管炎的患者。
这项名为 COMBIVAS 的研究招募了 35 名处于活动期疾病状态的成年人，并将他们随机分配到两种不同的治疗方案中。所有参与者都接受了标准剂量的利妥昔单抗以耗竭其 B 细胞，并配合经过精心管理的皮质类固醇疗程以平息即时炎症。区别在于他们随后接受了什么：一组接受了安慰剂，而另一组则接受了旨在阻断 BAFF 生存信号的药物——贝利尤单抗（belimumab），疗程为一整年。研究人员随后密切观察，以查看添加阻断剂是否能防止有害抗体的回归，以及是否能在停药后让患者保持更长时间的缓解期。
结果为尝试智斗免疫系统生存机制提供了细致入微的图景。研究小组发现，接受利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗的患者确实比仅接受利妥昔单抗治疗的患者更快达到缓解。此外，在研究开始时体内具有极高水平有害抗体的患者中，联合疗法在降低这些水平并在治疗的一年内保持低水平方面更为有效。数据表明，添加阻断剂延迟了 B 细胞回到血液循环的速度，这表明该药物成功干扰了这些细胞快速重建数量的能力。
然而，研究也揭示了该策略的一个显著局限性。虽然联合疗法在给药期间效果良好，但一旦停止治疗，其益处便不再持续。当接受阻断剂治疗的患者停止用药后，他们的 B 细胞重新出现，而且在几乎所有有害抗体曾消失的病例中，抗体都再次回归。研究人员观察到，在撤除阻断剂后，体内的环境发生了变化：生存信号 BAFF 的水平激增，为 B 细胞的增殖和疾病的复发创造了肥沃的土壤。因此，在两年的观察期内，接受联合治疗组的疾病复发率与接受标准治疗组相比并没有显著降低。
研究结果表明，虽然阻断生存信号可以深化免疫系统的初步清理并加速康复，但仅一年的治疗不足以永久重编程免疫系统或实现持久的治愈。研究表明，免疫系统具有强大的恢复能力，一旦移除药物这一外部压力，产生有害抗体的底层驱动力就会重新显现。研究人员得出结论，若要实现患者可以停止所有治疗而不导致疾病复发的持久缓解，未来的方法可能需要延长生存信号阻断的时长，或寻找更彻底消除隐藏在人体组织中细胞的方法。这项工作清晰地描绘了当前治疗在何处成功、在何处不足，为未来更有效的策略指明了方向。
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