In-depth characterization of the DNA methylation aging landscape links epigenetic noise and genotype-specific epigenetic aging to inflammaging
本研究利用深度学习将超过 800,000 个 CpG 位点分类为十种不同的 DNA 甲基化衰老模式，揭示了基因型特异性甲基化介导炎症性疾病，而由免疫细胞变异和细胞类型无关因素共同驱动的年龄依赖性表观遗传噪声则与炎性衰老及死亡率相关。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
人体内的每一个细胞都携带一份由DNA编写的复杂指令手册，但这些指令被读取和执行的方式会随着我们的成长而改变。这种变化最显著的方式之一是通过一种被称为DNA甲基化的化学过程，即微小的分子标签附着在遗传代码上。可以将这些标签想象成便利贴，它们告诉细胞手册的哪些部分需要阅读，哪些应该忽略。在过去的几十年里，科学家们发现，这些便利贴的模式会随着年龄的增长而发生可预测的偏移，从而形成了一种可以估算一个人年龄的生物钟。然而，关于这些模式如何变化的完整图景一直处于模糊状态。我们知道，到了一定年龄，超过一半的人类遗传代码都会发生改变，但我们一直缺乏一张清晰的地图来描绘这些变化的各种形态。有些变化是稳定且均匀发生的，而另一些则变得更加不稳定，或者仅出现在特定人群中。理解这些不同的模式至关重要，因为它们可能掌握着为什么我们衰老方式各异、为什么有些人会患上糖尿病或心脏病等老年相关疾病，以及为什么我们的免疫系统会随着时间推移失去平衡的关键。
现在，一个研究小组通过将数据视为图像，创建了一张详细的衰老模式图。他们不再仅仅观察电子表格中的数字，而是将来自3,500多名受试者的DNA甲基化数据转化为二维图像。在这些图像中，横轴代表一个人的年龄，纵轴显示其DNA上化学标签的水平。图像的密度揭示了在特定年龄有多少人共享同一种模式。研究人员使用了一种被称为深度学习网络的类型人工智能——这种技术极其擅长识别图像中的形状——训练计算机将超过80万个这些遗传位点分成了十个不同的类别。这种方法使他们能够观察到传统统计方法所忽略的细微差别，揭示出衰老的景观比此前认为的要多样得多。
该研究识别出了十种特定的模式类型。有些位点随着年龄的增长呈直线、可预测的变化；有些则表现出个体间差异的稳步增加。有些位点保持坚如磐石、始终不变，而另一些则在少数个体出现突然的大幅偏差前保持稳定。还有一些位点会将人群分为两个或三个截然不同的群体，这通常是由一个人的性别或其特定的遗传构成所驱动。通过这种方式对数据进行分类，研究人员可以将每种模式与特定的生物学特征联系起来。例如，那些呈直线变化的位点通常位于控制免疫细胞的基因组区域，这表明衰老的稳步推进部分是由血液中循环免疫细胞类型的变化所驱动的。相比之下，那些随着年龄增长变得更加混乱和嘈屑的位点，则位于通常负责关闭基因的区域，这暗示着衰老为遗传控制系统引入了一种某种程度的混沌。
其中一项最重要的发现涉及一组特定的位点，它们的平均水平并不随年龄改变，但却变得越来越“嘈杂”，这意味着人与人之间的差异随着年龄的增长而变得越来越大。研究人员构建了一个名为“噪声钟”（NoiseClock）的新工具，用以衡量这种特定的遗传噪声。他们发现，这种噪声与“炎性衰老”（inflammaging）——一种随年龄增长而增加的慢性低度炎症，且是许多疾病的主要驱动因素——有着强烈的联系。至关重要的是，即使在考虑了血液中免疫细胞类型变化之后，这种联系依然成立。噪声钟能够预测诸如2型糖尿病、类风湿性关节炎和高血压等炎症性疾病的风险。此外，在对苏格兰的一组大规模人群进行测试时，这种遗传噪声的测量指标与死亡风险增加有关，且独立于一个人的生理年龄或其他健康因素。这表明，我们遗传标签中日益增加的随机性是衰老过程的一个基本组成部分，而目前的衰老时钟可能未能完全捕捉到这一点。
研究还揭示了我们的基因与衰老方式之间引人入胜的联系。研究人员发现了一组特定的位点，其随年龄变化的模式完全取决于一个人的遗传代码。对于某些人来说，这些位点随着年龄稳步变化；而对于拥有不同遗传变异的其他人来说，这些位点则保持稳定。团队发现，这些“基因型特异性”位点通常与炎症性疾病有关。通过一种追踪遗传因果关系的方法，他们证明了这些特定位点很可能充当了“中介”的角色，即遗传变异影响了DNA标签，进而影响了患心脏病或糖尿病的风险。这一发现挑战了“衰老时钟对每个人都以同样方式运作”的观点；相反，它表明对于很大一部分基因组而言，衰老过程是高度个性化的，并受我们独特的遗传构成所支配。
通过绘制这十种不同的模式，研究人员为衰老的景观提供了更清晰的视野。他们表明，将衰老视为单一、统一过程的旧方法过于简单化了。相反，衰老包含着稳步的变化、不断增加的噪声，以及以不同方式影响不同人的遗传特性。该研究否定了所有与年龄相关的变化都是线性的，或者都是由相同机制驱动的观点。它表明，我们遗传标签中的“噪声”是一种真实且可测量的现象，并导致了疾病和死亡率的上升。虽然研究人员承认，大约20%的遗传位点过于复杂，无法整齐地归入这十个类别，但这张新地图为理解人类如何随时间发生变化提供了一个强大的框架。它强调了，理解衰老及预防年龄相关疾病的路径，可能在于倾听由我们的DNA所讲述的那些特定的、有时充满噪声且往往极具个人色彩的故事。
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