Aberrations of c-MET drive breast cancer metastasis in an HGF-dominant environment
这项研究表明，在人类 HGF 主导的环境中，c-MET 异常通过一种新发现的与 FGFR3 的相互作用（该作用会激活 EMT 和免疫抑制）来驱动乳腺癌转移，这提示联合靶向 MET 和 FGFR3 是一种具有前景的治疗策略。
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乳腺癌是一种具有高度复杂性的疾病，它并非单一的敌人，而是一片不断变化的细胞景观，这些细胞的行为可能截然不同。当这种疾病从其原始部位扩散到身体其他部位时（这一过程被称为转移），治疗难度会大幅增加，且它是导致患者死亡的主要原因。几十年来，科学家们一直在寻找特定的“开关”，这些开关能将这些细胞从原地生长切换为通过血液循环并在远端器官定居。其中一个开关涉及一种名为 c-MET 的蛋白质，它像接收器一样位于细胞表面等待信号。它的搭档——一种被称为 HGF 的分子，则扮演着能够契合该接收器的“钥匙”的角色。在健康的身体中，这种相互作用有助于组织自我修复；但在癌症中，这一系统可能会过度运转，推动肿瘤生长并扩散。然而，在实验室中研究这种特定的配对关系一直是一个主要障碍，因为用于研究的标准小鼠模型无法对人类版本的信号做出反应，这导致我们在理解该机制如何驱动人体内疾病发展方面存在认知空白。
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员致力于通过构建一种能更紧密模拟人体的新型实验模型来填补这一空白。他们创造了一个特殊的环境，使人类 HGF 能够存在并与人类 c-MET 进行相互作用，从而让他们能够在活体系统中观察到这两者相遇时究竟发生了什么。他们的研究表明，当 c-MET 含量过多或携带特定的基因缺陷时，它会成为推动转移的强大引擎，但前提是周围环境必须富含其搭档信号 HGF。研究发现，一种被称为 T1010I 的特定 c-MET 基因突变尤为危险，它驱动癌症扩散的速度和侵略性比单纯的正常蛋白过表达更为剧烈。
为了观察这一过程，研究团队使用了一种先进的小鼠模型，其中动物血液中携带人类 HGF，而它们的乳腺肿瘤被设计为携带正常的人类 c-MET 或突变版本。他们培育了这些肿瘤，并移除原发性生长灶以模拟手术，随后观察癌症是否会在肺部、大脑或肝脏复发。在携带突变型 c-MET 的小鼠中，近四分之一的小鼠出现了癌症复发，且复发时间仅为 17 周。在携带正常过表达 c-MET 的小鼠中，癌症复发的频率较低，且出现时间较长。而在对照组中（即肿瘤没有特殊 c-MET 变化的组别），并未发生转移。这直接证明了这些特定的 c-MET 变化足以驱动疾病扩散，但前提是必须有来自人类 HGF 的信号将其开启。
研究人员随后深入细胞内部，以了解这种扩散是如何发生的。他们发现，过度活跃的 c-MET 并非孤军奋战；它会触发一系列连锁反应，激活另一种受体——FGFR3。这种两个信号之间意想不到的协作，促使癌细胞改变其形状和行为，使其变得更具移动性和侵略性，这一过程被称为上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition）。这一发现意义重大，因为它表明仅阻断 c-MET 可能不足以阻止癌症，因为细胞可以简单地切换到使用 FGFR3 通路来生存和扩散。研究还观察到，这些侵略性较强的肿瘤显示出较低水平的 PD-L1 蛋白，而 PD-L1 通常被癌细胞用于躲避免疫系统的监测。这一观察结果暗示，将一种阻断 c-MET 的药物与一种针对 PD-L1 的药物结合使用，可能比单独使用其中任何一种药物更有效。
除了实验室模型外，团队还查看了真实的人类数据，以观察这些模式在患者身上是否成立。他们测量了患有乳腺癌女性血液中的 HGF 水平，并将其与健康女性进行了对比。结果显示，患有乳腺癌的女性血液中循环的 HGF 水平显著升高。此外，研究人员发现高水平的 HGF 与另外两种已知有助于癌症扩散的分子——IL-16 和 eotaxin-2 的高水平之间存在强关联。这种相关性表明，患者体内的环境（特别是这些信号分子的浓度）为 c-MET 驱动疾病进展创造了完美条件。
该研究得出结论，HGF 与 c-MET 之间的关系是乳腺癌转移的关键驱动因素，但它是在一个复杂的信号网络中运作的。关于 c-MET 与 FGFR3 存在“交叉对话”（crosstalk）的发现，为之前仅针对 c-MET 的疗法在临床试验中效果有限提供了一个新的解释。通过展示癌细胞可以激活备份通路，这项研究指出，未来的治疗可能需要同时阻断多个靶点才能有效阻止疾病的扩散。这项工作还强调了特定基因突变 T1010I 的重要性，该突变似乎通过阻止 c-MET 蛋白的正常降解，使其能够保持更长时间的活性，从而使癌细胞变得更加凶猛。这些见解提供了一张更清晰的生物学地形图，表明未来的治疗方案需要更加全面，才能应对癌症适应和生存的能力。
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