Preparation and Characterization of Creatine Microparticles With In Vitro Assessment and In Vivo Intranasal Delivery
本研究表明，通过瞬时乳化自组装技术开发以克服水溶性限制的鼻内给药肌酸微粒，能够安全地提高小鼠脑内肌酸水平并改善识别记忆，且不会引起上皮毒性。
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大脑是一个永不停歇的引擎，即使在我们睡眠时也是如此。为了让它的齿轮持续运转，大脑依赖于稳定的能量供应。在这个能量系统中，一个关键的角色是一种被称为肌酸的分子。虽然大多数人知道肌酸是健美人士用来增加肌肉的补充剂，但它对大脑也同样至关重要，有助于在需求高峰时期缓冲能量。然而，将肌酸送入大脑却出奇地困难。当一个人吞服肌酸胶囊时，身体的大部分会被吸收进肌肉中，留下极少的部分能够穿过围绕在大脑周围的保护性屏障，即血脑屏障。这种屏障旨在将有害物质拒之门外，但也阻挡了许多有益的药物。科学家们长期以来一直在寻找一种无需手术就能绕过这道墙的方法，而通过鼻子是一个充满希望的路径。鼻子为大脑提供了一条直接的路径，但问题在于：一个人鼻腔内可以安全喷入的液体量非常小，而且肌酸在水中的溶解度并不高。这意味着，即使你用饱和溶液填满鼻子，你也无法在那个微小的空间里装下足够多的药物来产生显著的影响。
加州大学河滨分校的研究人员决定通过改变肌酸本身的物理形态来解决这个问题。他们不再尝试在液体中溶解更多的肌酸，而是将其变成了悬浮在液体中的微小固体颗粒。他们利用一种方法制造这些颗粒，该方法涉及将肌酸与溶剂混合，然后利用声波将混合物分解成均匀的细粉。其目标是创造一种悬浮液，使鼻子能够容纳比简单的水基溶液高得多的药物浓度。为了测试这种方法是否安全有效，团队首先在培养皿中生长了一层人类鼻腔细胞，作为模拟鼻腔内部的替代物。他们将这些细胞暴露在新的肌酸颗粒中，以观察颗粒是否会损伤组织或无法通过。结果显示，即使暴露在高浓度的颗粒中，细胞依然保持健康，屏障也保持完整。此外，颗粒成功地穿过了细胞层，证明了这种固体形式可以穿透鼻黏膜。
随后，团队将实验转移到活体小鼠身上，以观察这些颗粒是否真的能到达大脑并改善功能。他们将小鼠分为几组，给一些小鼠喂食标准的肌酸液体溶液，给另一些小鼠喂食不同强度的这种新型颗粒悬浮液。在每天向小鼠鼻腔内施用三次处理，持续两周后，研究人员测试了动物的记忆力。他们使用了一个简单的测试：将小鼠放入一个带有两个物体的箱子中。在熟悉了这个箱子之后，其中一个物体会被更换为一个新的物体。一只记忆力良好的健康小鼠会花更多时间去调查新物体，因为它记得旧的那个。接受颗粒悬浮液处理的小鼠在探索新物体上花费的时间明显多于那些接受液体溶液或未接受任何处理的小鼠。这种行为表明它们的记忆力更加敏锐。
为了理解记忆力为何得到提升，研究人员在实验结束后直接观察了小鼠的大脑内部。他们测量了三个特定区域的肌酸含量：位于鼻子正后方的嗅球、负责记忆的海马体，以及控制运动的小脑。在嗅球和海马体中，接受颗粒悬浮液处理的小鼠体内的肌酸水平远高于接受液体溶液处理的小鼠。这种增加是剂量依赖性的，这意味着接受最强颗粒悬浮液的小鼠拥有最高水平的脑部肌酸。在嗅球中，其浓度几乎是基准值的两倍，而液体溶液仅提供了适度的增加。小脑也显示出一些增加，尽管效果不太明显。这些发现证实，通过将肌酸转化为微小颗粒的悬浮液，研究人员能够比以往使用液体溶液时更有效地直接向大脑输送更大剂量的肌酸。这项研究表明，只要这种方法在长期使用中保持安全，它可能成为一种无需侵入性程序来提升大脑能量和认知功能的有效途径。
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