Unlocking Programmable and Creative RNA Sequence Design with RDiffusion
RDiffusion 是一种基于离散扩散模型的生成式 Transformer，它在设计多样化且具有功能的 RNA 序列方面优于现有方法，并成功鉴定出一种用于治疗骨关节炎的新型治疗性微小 RNA 模拟物，从而建立了 AI 驱动的 RNA 发现新范式。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
三亿年来，地球上的生命一直依赖于一种由 DNA 编写的中央指令手册，随后将其复制成一份名为 RNA 的工作草案。这份草案通常充当临时信使，传递构建蛋白质（运行我们细胞的机器）的指令。然而，RNA 远不止是一个被动的信使。它是一种多功能的分子，能够折叠成复杂的形状，作为催化剂加速化学反应，并调节基因的开启或关闭。由于这种存储信息和执行工作的双重能力，科学家们长期以来一直梦想着设计定制的 RNA 分子，使其作为药物、传感器或合成生物学的工具。然而，挑战是巨大的。可能的 RNA 序列空间在天文数字般巨大，且决定特定字母序列如何折叠成功能性 3D 形状的规则极其复杂。虽然我们已经编目了数百万种天然 RNA 序列，但我们仅触及了可能性的皮毛，留下了绝大部分潜在设计仍未被探索，许多天然 RNA 的功能也仍不为人知。
为了在这一广阔且未知的领域中航行，研究人员开发了一种名为 RDizusion 的新型人工智能系统。该工具旨在作为 RNA 的创意引擎，能够生成根据特定需求量身定制的全新序列。与以往只能一次处理一种指令类型（例如匹配特定形状或单一功能）的方法不同，RDizusion 可以同时接受多种条件。用户可以要求系统设计一种具有特定 3D 结构、能与特定蛋白质结合、属于某一特定天然 RNA 家族或执行特定治疗任务的 RNA 分子。该系统通过学习一个包含超过 1100 万个现有 RNA 序列的大型库进行工作，每个序列都附带了关于其功能和结构的详细信息。通过研究这些示例，人工智能学习了 RNA 运作的底层模式，从而使其能够构思并构建自然界从未存在过、但被预测能完全按预期发挥作用的新颖序列。
研究人员在广泛的设计挑战中测试了这一系统，以观察它是否真的理解并能操纵 RNA 的规则。在一组实验中，他们要求 AI 设计属于特定家族（例如作为控制基因表达的开关）的 RNA 分子。系统成功生成了被正确识别为这些家族成员的新序列，其表现往往显著优于现有方法。在另一项测试中，团队挑战 AI 设计能够优化蛋白质生产的 RNA 序列，这是制造生物药物的关键任务。该系统不仅创建了比原始天然版本效果更好的序列，还学习了实现这一目标所需的复杂调节逻辑，在模拟环境中成功提高了蛋白质生产的效率。
RDizusion 的能力不仅限于简单的序列，还延伸到了 RNA 分子所采用的复杂三维形状。研究人员要求 AI 设计折叠成特定预定义 3D 结构的序列，这是一项极具挑战性的任务，因为线性序列与最终形状之间的关系并不直观。该系统生成的序列在折叠后能高度精确地匹配目标形状。在许多情况下，AI 设计的分子与天然存在的分子一样稳定且形态良好，在某些情况下，它们在结构稳定性方面甚至超越了天然版本。此外，该系统展示了设计能够与特定蛋白质结合的 RNA 分子的能力，这是创建能够针对疾病机制的 RNA 疗法的关键要求。它成功生成了能与单个蛋白质以及同时与一对蛋白质结合的序列，展示了对 RNA 如何与细胞机制相互作用的深刻理解。
这项技术的潜力最引人注目的展示来自于其在现实世界医学问题——骨关节炎（一种痛苦且具有退行性的关节疾病）上的应用。研究人员利用 RDizusion 设计了一种新型治疗分子，即一种微 RNA 模拟物（microRNA mimic），旨在通过靶向参与软骨分解的特定蛋白质 SDC4 来治疗该疾病。AI 生成了一个全新的序列，据预测该序列能高效抑制这种蛋白质。在实验室测试中，这种 AI 设计的分子被证明是一种强大的治疗候选药物。它成功减少了人类细胞和组织样本中的炎症，并防止了软骨基质的分解。至关重要的是，该分子比其基于的天然微 RNA 效果更好，这表明 AI 优化了序列以更紧密地结合其靶点。这一成功在从患者身上采集的人类软骨样本中得到了证实，其中设计的分子保护了组织的完整性并减少了疾病标志物。
此处呈现的工作为我们如何设计生物分子建立了一个新的范式。通过将对 RNA 结构和功能规则的深度理解与强大的生成模型相结合，研究人员创造了一个能够超越单纯模仿自然、转而积极发明全新生物解决方案的工具。该系统不仅预测什么可能有效，而且能主动构建根据精确规范（从分子的形状到其旨在治疗的疾病）量身定制的序列。针对骨关节炎治疗候选药物的成功设计与验证表明，这种方法可以加速发现针对广泛病症的新型 RNA 药物。随着 RNA 疗法领域的持续增长，像 RDizusion 这样的工具提供了一条前进的路径，将广阔且未被探索的 RNA 序列空间转化为改善人类健康的程序化资源。
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