Advanced modelling of RYR1-related myopathies using human iPS cells and 3D engineered skeletal muscles
本研究利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）和三维工程化骨骼肌，建立了一个人类化疾病建模平台，用以证明特定的功能获得性 RYR1 变异会重现 RYR1 相关肌病的核心病理特征，包括肌纤维形态改变和兴奋-收缩偶联紊乱，从而为精准医学和治疗药物开发提供了一种至关重要的工具。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
想象一下，你的身体是一座繁忙且繁忙的大型城市，每一块肌肉都是一支建筑施工队。为了让起重机吊起横梁或卡车在街道上行驶，施工队需要一个特定的信号：一波钙离子的爆发。在生物学世界中，这个信号由一台名为雷诺定受体1（RYR1）的巨大且复杂的机器进行管理。你可以把 RYR1 想象成站在你肌肉细胞内钙仓库门口的一位高度复杂的守门人。当你的大脑发出“移动！”的信号（电火花）时，守门人会打开大门，钙离子随之涌出，肌肉便发生收缩。如果守门人坏了，肌肉可能完全无法移动，或者像一根漏水的管道一样不断泄漏钙离子，导致机械过热并损坏。这就是被称为 RYR1 相关肌病的一组罕见肌肉疾病中所发生的情况。科学家们长期以来一直难以研究这些损坏的“大门”，因为人类肌肉细胞很难在实验室中培养，而动物对人类突变的反应也并不总是与人类一致。为了解决这个问题，研究人员需要一种方法，在培养皿中构建一个微小的、人类版本的肌肉，以观察这些损坏的大门究竟是如何运作的。
这项由伦敦大学学院和弗朗西斯·克里克研究所的 Lucia Rossi 及其团队开展的研究，就像是利用患者自身的细胞建造一个定制的“微型肌肉”工厂。他们从两位具有不同 RYR1 基因突变的患者身上提取了肌肉细胞（原代肌母细胞）——其中一种突变像是门被稍微卡住无法关严（R2452W），另一种则是门框上的锁坏了（A4894P）。团队使用了一个巧妙的技巧，将这些肌肉细胞转变为“空白状态”的干细胞（iPSCs），这种干细胞可以变成体内的任何类型的细胞。随后，他们引导这些干细胞生长为肌肉细胞，创建了两种类型的模型：平坦的肌肉细胞片（2D）以及看起来并运作起来更像真实人类肌肉的微小 3D 肌肉组织束。
研究人员发现，损坏的大门并没有阻止肌肉细胞最初的生长或形成；施工队按时到达了现场。然而，一旦肌肉开始工作，问题就出现了。在平坦的薄片中，突变肌肉看起来很混乱。肌肉纤维没有像士兵那样整齐排列，而是显得杂乱无章，且细胞核（细胞的控制中心）比正常的更圆、更短。当团队测试这些肌肉如何处理钙离子时，他们看到了一个迷人的“双重人格”。当他们用一种叫做咖啡因的化学物质直接戳刺大门时，突变肌肉反应过度强烈，涌入了过多的钙离子——尤其是那个“门锁损坏”的突变。但当他们使用电流来模拟真实的脑信号时，突变肌肉却难以释放钙离子，表现出比健康肌肉更弱的反应。
为了获得更全面的图景，他们构建了 3D “微型肌肉”。这些微型组织证实了这种混乱：突变纤维仍然杂乱无章，排列不齐。最重要的是，当他们测试这些微型肌肉的力量时，结果非常明确。突变肌肉明显较弱，产生的力量仅为健康肌肉的四分之一左右。这表明，损坏的大门不仅扰乱了钙信号，还从物理层面上削弱了肌肉的拉力能力。
该研究得出结论，这一新平台是一个强大的工具。它表明，科学家现在可以培育出能够忠实模拟特定遗传错误所致问题的真人肌肉组织。虽然这目前还不能治愈疾病，但它提供了一个完美的测试场，让科学家观察不同的药物是否能修复损坏的大门或增强虚弱的肌肉，从而为未来实现个性化治疗铺平道路。
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