Carboplatin inhibits NSCLC growth and is associated with alterations in HMGB1 expression and macrophage polarization
这项研究表明，卡铂通过至少在一定程度上抑制 HMGB1/RAGE 信号轴，从而抑制非小细胞肺癌的生长并调节巨噬细胞极化。
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肺癌仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，夺走的生命比任何其他形式的疾病都要多。尽管医生已经开发出了强大的抗癌工具，包括手术、放疗以及针对特定基因缺陷的药物，但一个重大的障碍依然存在：癌症往往会学会产生耐药性。在最常见的肺癌类型——非小细胞肺癌中，医生经常依赖于一种被称为铂类化疗药物的药物类别。这些药物通过破坏癌细胞内部的 DNA 来发挥作用，有效地阻止它们分裂并导致其死亡。然而，癌细胞有时会找到生存的方法，而且这些药物也会引起严重的副作用。为了改善治疗效果，科学家们正在深入研究肿瘤周围的微观世界，特别是生活在那里的免疫细胞。在这些免疫细胞中，最重要的细胞之一是巨噬细胞，这是一种在体内巡逻的白细胞。这些细胞可以表现出两种截然不同的行为：一些负责对抗癌症，而另一些（通常被称为“M2型”）则实际上在帮助肿瘤生长并躲避免疫系统的攻击。了解这些细胞的行为是如何变化的，是寻找如何让化疗效果更好的新途径的关键。
在最近的一项研究中，研究人员致力于调查一种被称为 HMGB1 的特定蛋白质，它在细胞受损时充当一种求救信号。在正常情况下，这种蛋白质安全地留在细胞核内，帮助组织 DNA。但当细胞处于压力或死亡时，HMGB1 会泄漏到周围环境中。一旦进入细胞外，它就像一个警告信号弹，提醒免疫系统。研究人员重点研究了这种蛋白质如何与免疫细胞表面的一个受体（称为 RAGE）进行相互作用。他们想观察肿瘤环境中存在的 HMGB1 含量是否会影响巨噬细胞的行为，以及这种相互作用是否会影响卡铂（一种常见的化疗药物）杀死肺癌细胞的效果。团队在实验室培养皿中使用了人类肺癌细胞，并同时使用小鼠模型来观察在活体内的发生情况。他们操纵了 HMGB1 的水平，创建了蛋白质被移除或过量产生的实验组，然后对这些组进行卡铂治疗，以观察癌细胞对药物的反应。
实验结果显示，HMGB1 在癌细胞的侵略性方面发挥着重要作用。当研究人员增加癌细胞中 HMGB1 的含量时，细胞生长得更快，且在暴露于化疗药物时更不容易死亡。相反，当他们降低 HMGB1 的水平时，癌细胞生长得更慢，并且对治疗变得更加敏感，死亡率显著提高。这表明高水平的这种蛋白质有助于癌症产生耐药性。研究还观察了免疫细胞发生了什么。研究人员发现，当 HMGB1 水平较高时，肿瘤环境中的巨噬细胞倾向于转向帮助癌症生长的类型。然而，当 HMGB1 被减少或使用卡铂治疗时，巨噬细胞会转向对抗癌症的类型。这种转变与 HMGB1 和 RAGE 受体之间的相互作用有关；当研究人员阻断这种相互作用或减少 HMGB1 时，免疫细胞更有可能采取抗癌角色。
为了证实这些发现，团队从实验室培养皿转向了活体模型。他们在小鼠身上培养了肺部肿瘤，并使用卡疗药物进行治疗，要么单独使用卡铂，要么结合增加 HMGB1 水平的基因改变。结果反映了他们在实验室中所见的情况。单独接受卡铂治疗的小鼠表现出明显的肿瘤缩小和细胞死亡增加。然而，在那些过度产生 HMGB1 的小鼠中，药物效果较差，肿瘤继续增大。研究人员观察到，过量存在的 HMGB1 似乎削弱了化疗的力量，使癌症得以生存，并使免疫系统效能降低。他们还注意到，HMGB1 蛋白和 RAGE 受体在肿瘤组织中靠得很近，这支持了它们共同影响结果的观点。
该研究得出结论，HMGB1 不仅仅是细胞损伤的一个被动标志物，更是影响肺癌对治疗反应的一个活跃参与者。它似乎在癌细胞受到化疗压力时释放 HMGB1，随后 HMGB1 可以结合到附近免疫细胞上的 RAGE 受体。这种相互作用似乎鼓励免疫细胞采取保护肿瘤而非攻击肿瘤的姿态，并帮助癌细胞在药物作用下生存。通过降低 HMGB1 的水平，研究人员发现他们可以使癌细胞对卡铂更加脆弱，并鼓励免疫系统进行反击。虽然这项研究目前尚未为患者提供新的治疗方案，但它为未来可以针对的机制提供了一张清晰的地图。研究结果表明，将化疗与阻断 HMGB1 或其与 RAGE 相互作用的策略相结合，可能有助于克服耐药性并提高肺癌患者的生存率。这项工作强调了癌细胞与免疫系统之间复杂的对话，表明药物的成功不仅取决于药物本身，还取决于肿瘤环境对其的反应。
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