Injection site fibroblasts acquire antigen-presenting cell properties and modulate mRNA-LNP immune responses
这项研究揭示了 mRNA-LNP 疫苗会诱导注射部位的组织驻留成纤维细胞获得抗原提呈细胞特性，证明了 LNP 的组分能直接塑造基质细胞功能，从而调节全局免疫反应。
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当疫苗被注射进肌肉时，身体并不会只是静静等待药物发挥作用。相反，注射部位变成了一个繁忙的活动中心，免疫系统在此聚集，学习如何对抗威胁。多年来，科学家们一直了解被称为抗原提呈细胞的特化免疫细胞在这一过程中扮演着主要“教师”的角色。这些细胞摄取疫苗碎片，迁移至淋巴结，并将信息展示给T细胞，随后由T细胞发起针对性的防御。这一系统依赖于明确的分工：免疫细胞负责教学，而肌肉中的其他细胞（如成纤维细胞）则被认为是被动的结构性工作者，仅仅是提供维持组织结构的支架。
然而，随着信使RNA（mRNA）疫苗的出现，疫苗科学的格局发生了剧变。这些疫苗将遗传指令传递到细胞内，指挥它们构建一种特定的蛋白质，从而训练免疫系统。虽然这项技术已被证明极其有效，但人体在注射部位如何做出反应的具体细节仍仅被部分理解。研究人员长期以来一直想知道，注射部位的细胞究竟只是旁观者，还是在塑造免疫反应中发挥了更积极的作用。理解这些局部相互作用至关重要，不仅是为了改进针对传染病的疫苗，也是为了完善我们如何交付依赖类似技术的基因疗法及其他治疗手段。
赛诺菲（Sanofi）的一个研究团队及其合作者致力于详细绘制这一隐藏的活动图谱。他们向小鼠注射了旨在携带流感病毒蛋白指令的mRNA疫苗。通过在注射后的不同时间点采集肌肉、淋巴结、脾脏和血液样本，他们创建了一幅高分辨率的地图，展示了全身基因如何开启或关闭。他们的分析证实，注射部位的肌肉确实是最活跃的地点，在最初几天内显示出大规模的遗传活动激增。这种局部反应如此强烈，以至于吸引了大量的免疫细胞，包括单核细胞和树突状细胞，它们开始开展捕捉疫苗物质并准备向免疫系统其余部分发出警报的工作。
最令人惊讶的发现出现在研究人员仔细观察肌肉中的非免疫细胞时。他们发现，负责提供组织结构的成纤维细胞并非只是闲置不动。相反，这些成纤维细胞直接摄取了疫苗指令，并亲自构建了流感蛋白。更令人瞩目的是，这些结构性细胞开始展示通常仅保留给专业“免疫教师”的分子工具。它们开始在其表面表达通常属于抗原提呈细胞的蛋白质，有效地转化成了能够向T细胞展示流感蛋白的临时“教员”。这并非随机的副作用；研究人员观察到，疫苗递送载体的特定设计会影响这些成纤维细胞反应的强度，这表明科学家可以通过调节疫苗来更好地引导这些细胞。
为了证实这种转化是真实且具有功能的，该团队超越了小鼠模型，并在实验室中测试了人类细胞。他们提取了人类成纤维细胞，并使其暴露在相同的mRNA疫苗技术下。正如在小鼠身上所见，这些人类细胞也开始产生流感蛋白，并展示出用于向T细胞提呈抗原所需的标记。当研究人员将这些经过修饰的成纤维细胞与人类免疫细胞混合时，T细胞被激活了，这证明了成纤维细胞成功履行了“免疫教师”的职责。这一发现表明，成纤维细胞提呈抗原的能力是一种跨物种的保守特征，意味着这是人体对这类疫苗反应的基本组成部分。
研究还揭示，疫苗递送载物的组成——特别是用于封装遗传物质的辅助脂质——可以改变哪些细胞接收到指令。通过改变这些脂质，研究人员可以转移反应的重心，使更多的成纤维细胞摄取疫苗并表达抗原。这表明，疫苗本身的设计可以直接塑造组织环境的行为。研究表明，注射部位并非仅仅是疫苗被简单沉积的被动位置，而是一个动态的环境，其中结构性细胞与免疫细胞协同工作。成纤维细胞曾被视为仅仅是背景角色，现在却被证明是帮助驱动免疫反应的积极参与者，这为科学家未来优化疫苗和疗法的工作方式提供了新的途径。
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