A receptor and chaperone that influences lung MAIT cell number, function, and lung inflammation
这项研究表明，分子伴侣 RAMP3 通过抑制 CXCR6 的表达，作为肺部 MAIT 细胞积累和炎症的负调节因子，从而在肺部感染期间平衡保护性免疫与免疫病理。
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人体是一个处于持续警戒状态的景观，专门化的免疫细胞在组织中巡逻，时刻守护着，抵御细菌和病毒等入侵者。在这些哨兵中，有一群被称为黏膜相关不变T细胞（MAIT细胞）的细胞。它们并非免疫系统中普通的士兵；它们是一支特殊的部队，居住在人体的屏障组织中，如肺部、皮肤和肠道，等待着在检测到感染迹象时迅速行动。为了履行职责，这些细胞必须在正确的数量和正确的位置出现。如果数量过少，身体可能无法阻止感染；如果数量过多，或者行动过于激进，它们可能会导致原本受其保护的组织本身受到损伤和炎症。科学家长期以来一直了解人体利用化学信号来引导这些细胞，但维持其数量平衡、防止其过度充斥肺部的具体机制，在很大程度上仍是一个谜。
拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology）的一个研究小组现在揭开了这一关键的调节谜题。他们发现了一种名为 RAMP3 的蛋白质，它在肺部的 MAIT 细胞群体中起到了“刹车”的作用。这种蛋白质并非孤立工作；它作为一个分子伴侣（chaperone）发挥作用，即一种辅助分子，负责引导其他蛋白质到达细胞表面并控制它们的行为。在这种情况下，RAMP3 管理着 MAIT 细胞表面的一种特定受体，称为 CXCR6。该受体就像一个停靠站，帮助细胞粘附在肺组织上并停留于此。研究人员发现，当 RAMP3 存在时，它有助于限制这些停靠站在感染期间的过度增加，从而有效地防止 MAIT 细胞在肺部过度堆积。然而，当 RAMP3 的基因缺失时，细胞会展示出多得多的这些停靠站，导致 MAIT 细胞在肺组织中显著积累。
为了理解这一过程是如何运作的，科学家们研究了通过基因工程使其完全缺乏 RAMP3 蛋白的小鼠。他们观察到，即使在健康且没有对抗感染的情况下，这些小鼠的肺部也含有比正常小鼠更高数量的 MAIT 细胞。这种增加是针对肺部的特异性反应；肝脏或脾脏等其他组织并未表现出同样的细胞数量激增。研究人员还观察了当这些小鼠感染一种引起肺炎的细菌菌株时会发生什么。在正常小鼠中，免疫系统通过增加肺部的 MAIT 细胞数量来对抗入侵者。而在缺乏 RAMP3 的小鼠中，这种反应被夸大了。肺部被过量的这些免疫细胞所淹没。
然而，拥有更多的士兵并不总是意味着更好的保护。研究表明，MAIT 细胞的这种过剩反而使小鼠在感染面前变得更加脆弱。尽管拥有规模更大的免疫细胞军队，缺乏 RAMP3 的小鼠清除肺部细菌的能力却更弱。这些小鼠的肺部不仅未能有效消除威胁，反而遭受了严重的炎症和组织损伤。这些免疫细胞虽然数量众多，但处于应激状态，并开始比平时更快地死亡。研究人员发现，这些细胞正在产生高水平的特定免疫信号——一种名为 IL-17A 的蛋白质，这种蛋白质旨在对抗细菌，但如果产生过多，也会对健康组织造成附带损伤。结果是一种免疫反应变得适得其反的情况，导致更高的细菌载量和更严重的疾病。
调查进一步深入，以确定 RAMP3 究竟是如何控制这一过程的。团队确定该蛋白质是通过调节 CXCR6 受体的表面水平来发挥作用的。在正常细胞中，RAMP3 帮助回收这种受体，从而控制其在细胞表面的数量。在缺乏 RAMP3 的情况下，CXCR6 受体会聚集在 MAIT 细胞的表面。为了测试该受体是否是问题的直接原因，研究人员阻断了 CXCR6 使用的信号通路。当他们这样做时，感染小鼠体内 MAIT 细胞的过度堆积显著减少了。这证实了细胞不受控制的增加是由这一特定受体的失控活动驱动的。
这些发现也阐明了这些细胞在感染期间的行为。在健康的反应中，肺部的 MAIT 细胞会在局部增殖，即在感染发生的地点增加数量。在缺乏 RAMP3 的小鼠中，研究人员观察到了类似的初始激增，但这些细胞是不可持续的。它们被激活到了精疲力竭和死亡的程度，导致随着感染的进展，其数量急剧下降。这表明，虽然 RAMP3 通常起到了防止过度反应的作用，但其缺失会导致一种混乱的反应：免疫系统动员了过多的细胞且速度过快，结果却导致它们耗尽能量并最终失败，无法提供持久的保护。
这项研究强调了免疫系统中一种微妙的平衡。身体需要足够的 MAIT 细胞来保卫肺部，但也需要一种机制来防止它们成为伤害的来源。RAMP3 就是那个至关重要的调节器，确保免疫反应保持受控且有效。通过了解这种蛋白质如何限制 MAIT 细胞的数量并调节其功能，科学家们能够更清晰地了解人体如何在面对感染时维持健康。该研究表明，类似的机制可能也在其他免疫细胞和组织中发挥作用，为理解人体如何调节自身防御以防止自我伤害开辟了新的途径。
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