Spatial proximity of M2 macrophages to glioma cells identifies an immune niche associated with unfavorable prognosis
本研究指出，表达 TLR2 的 M2 型肿瘤相关巨噬细胞与胶质瘤细胞在空间上的紧密邻近性定义了一个与不良预后和增强肿瘤侵袭相关的负面免疫微环境，这表明 TLR2 是一个具有前景的空间生物标志物和治疗靶点。
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在人类大脑内部，一种被称为胶质瘤（glioma）的极具侵略性的癌症正在制造一个复杂且充满敌意的“邻里环境”。这种肿瘤并非孤立存在，其周围环绕着一个繁忙的细胞社区，即人体的天然防御者。在健康的大脑中，这些防御者负责巡逻并寻找麻烦，但胶质瘤细胞擅长劫持这一系统。它们可以诱骗某些免疫细胞——具体来说是一种被称为巨噬细胞（macrophage）的白细胞——从而改变立场。这些被重新编程后的细胞（通常被称为 M2 型巨噬细胞）不再攻击癌症，而是开始保护肿瘤，帮助其生长和扩散。几十年来，科学家们一直知道，拥有大量这类对肿瘤“有益”的细胞对患者来说是坏消息。然而，仅仅统计组织样本中存在多少这类细胞只能说明部分问题。这就像是在不知道人们站在哪里或正在与谁交谈的情况下，只知道一座城市住了多少人一样。这些细胞的物理排列方式，以及它们距离癌细胞有多近，可能才是理解为何某些患者生存时间更长的关键所在。
来自中国医科大学的研究团队致力于以空前的精度绘制这一细胞图谱。他们专注于一种名为 Toll 样受体 2（TLR2）的特定蛋白质，这种蛋白质位于细胞表面，起着传感器的作用。虽然已知这种蛋白质参与免疫反应，但它在胶质瘤中的作用尚不完全明确。科学家们想要探究：免疫细胞上是否存在 TLR2 蛋白，以及这些细胞距离肿瘤有多近，是否能比简单的细胞计数更好地预测患者的预后。为了回答这个问题，他们收集了来自 141 名患者的大量脑肿瘤样本。通过使用一种可以在单层组织切片上同时观察多种不同细胞类型和蛋白质的高科技成像技术，他们创建了一张详细的肿瘤内部地图。他们不仅是在计数细胞，还在测量每一个免疫细胞与每一个癌细胞之间的精确距离，寻找将特定的排列方式与患者寿命联系起来的模式。
研究人员发现，这些免疫细胞的位置至关重要。他们发现，当携带 TLR2 蛋白的巨噬细胞距离癌细胞非常近时，患者的预后明显变差。事实上，这些特定免疫细胞与肿瘤细胞之间的平均距离仅为 2.82，这是一个微观层面的间隙，表明它们几乎是紧贴在一起的。患者体内如果表现出这种 TLR2 阳性免疫细胞在癌细胞附近的紧密聚集现象，其生存时间较短，且疾病复发的风险更高。这是一个至关重要的发现，因为它表明仅仅是这些细胞的存在并不是唯一因素；它们的亲近程度才是关键细节。研究还表明，这种负面影响是由免疫细胞本身驱动的，而非癌细胞。当研究人员查看了来自数千名其他患者的遗传数据时，他们证实了 TLR2 信号主要来自巨噬细胞，而非肿瘤。
为了理解这种近距离接触为何如此危险，团队从显微镜前转向了实验室。他们在培养皿中培养了人类脑癌细胞，并加入了经过工程化处理、要么具有要么缺乏 TLR2 蛋白的免疫细胞。当免疫细胞拥有 TLR2 蛋白时，癌细胞变得更加具有侵略性，移动速度更快，且更容易向周围区域渗透。然而，当研究人员在免疫细胞中沉默（抑制）了 TLR2 蛋白时，癌细胞的活动变得缓慢，并减少了侵袭行为。有趣的是，这种变化并未影响癌细胞的增殖速度，但却阻止了它们的扩散。这表明，免疫细胞上的 TLR2 蛋白充当了一种信号，鼓励癌细胞进行迁移和侵袭新领地。研究还显示，当这些免疫细胞靠近肿瘤时，它们处于一种特定的“M2 型”状态，即一种支持肿瘤而非对抗肿瘤的状态。
论文总结道，这些特定免疫细胞与肿瘤之间的空间关系是生存率的一个强大预测指标。仅仅知道免疫细胞的存在是不够的；了解它们是否正站在癌细胞旁边，并且是否携带了 TLR2 蛋白，能提供关于疾病严重程度更清晰的图景。研究人员认为，这种特定的排列方式为肿瘤创造了一个保护性生态位（niche），既屏蔽了外界，又帮助其扩散。虽然这项研究目前尚未提供新的疗法，但它提供了一种看待疾病的新方式。未来的疗法不应仅仅试图清除所有的免疫细胞，而可能需要专注于破坏这种特定的、有害的连接，或者改变这些免疫细胞的行为，使其停止支持癌症。这些发现强调了在复杂的脑癌世界中，谁站在谁身边，与谁在那里同样重要。
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