Silent Spread: Olfactory Bulb α-Synuclein Seeding in Wild-Type Mice Drives Pathology and Transient Neuroinflammation While Sparing Function
本研究表明，虽然在野生型小鼠中双侧嗅球注射 α-突触核蛋白预形成纤维会导致嗅觉网络内广泛、持续的病理变化和短暂的神经炎症，但未能引发嗅觉功能障碍、黑质纹状体变性或运动障碍，从而揭示了 α-突触核蛋白积累与帕金森病功能表型之间存在显著的脱节。
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帕金森病通常通过影响运动的震颤和僵硬来识别，但对于许多患者来说，早在任何身体震颤出现之前的数年，预警信号就已经出现了。其中一个最早且最常见的信号是嗅觉丧失。科学家长期以来一直怀疑，该疾病在扩散到控制运动的区域之前，首先始于大脑的嗅觉系统——即负责处理气味的神经网络。为了理解这一过程是如何发生的，研究人员研究了一种名为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的特定蛋白质的行为。在健康的大脑中，这种蛋白质有助于神经细胞进行通信，但在帕金森病中，它会发生错误折叠并聚集在一起，形成粘性的链条。这些团块被认为会像传染病一样在细胞间传播，最终损伤大脑的运动中心。主流观点认为，如果你能在动物模型中触发嗅觉中心的这种聚集，疾病就应该遵循其自然进程，扩散到大脑的其他区域，并引起帕金森病的经典症状。
强生公司及其合作机构的研究团队致力于以极高的精准度测试这一假设。他们选取了健康的实验鼠，并将这些错误折叠蛋白质链的微小超声破碎片段直接注射到动物的大脑嗅球中。目标是观察这一单一事件是否足以引发连锁反应，导致蛋白质扩散、触发炎症，并最终导致人类患者所见的嗅觉丧失和运动问题。他们对这些小鼠进行了长达十八个月的观察（这占了小鼠寿命的很大一部分），追踪了蛋白质的旅程、大脑的免疫反应以及动物的行为。
结果揭示了疾病标记物的存在与动物实际体验之间的惊人脱节。从蛋白质扩散的角度来看，注射完全达到了预期效果。在几周内，错误折叠的α-突触核蛋白就已从注射部位转移到了嗅觉系统的其他连接区域，并形成了在显微镜下清晰可见的团块。到三个月时，这种病理性蛋白质在几个区域的数量达到了顶峰。更令人瞩目的是，这些团块并未消失；它们在整个为期十八个月的研究过程中一直持续存在，证明了这种蛋白质确实可以在大脑中建立长期的存在。
然而，当研究人员观察这些积累对小鼠意味着什么时，故事却发生了彻底的变化。尽管存在广泛分布的这些粘性蛋白质团块，小鼠并没有失去嗅觉。在一系列测试中，这些动物在通过气味寻找埋藏的食物、区分好闻与难闻气味以及对不同气味做出反应方面，表现得与健康小鼠一样出色。它们的大脑没有显示出通常伴随此类损伤而出现的电活动紊乱。此外，蛋白质并未扩散到大脑的关键运动区域，例如黑质（substantia nigra）——这是帕金森病中发生退化的区域。小鼠保留了它们的运动技能，行走和奔跑的协调性与健康同类一样，且其产生多巴胺的神经细胞保持完好。
大脑的免疫系统通常在检测到损伤时充当“火警”，但在本研究中表现也与预期不同。在蛋白质团块最密集的区域，免疫细胞确实显示出激活迹象，变得更大且更活跃。但这种反应是短暂的。它在蛋白质积累达到最高峰的同时达到顶峰，随后便消退了，即便蛋白质团块依然存在。免疫系统并未保持高度戒备状态，也没有引起通常与神经细胞死亡相关的慢性炎症。
这项研究表明，虽然错误折叠的α-突触核蛋白的初始扩散是疾病过程的一个必要步骤，但仅凭这一点不足以引发帕金森病的毁灭性症状。研究人员发现，仅仅在嗅觉网络中存在这些蛋白质团块，并不一定会自动触发嗅觉丧失、运动神经元死亡或定义该病的运动障碍。似乎必须有其他因素发生，才能将这种沉默的蛋白质积累转化为一场全面的疾病。这些发现挑战了那种认为疾病仅仅是毒性蛋白质从一处向另一处扩散的简单观点，表明大脑具有在早期阶段容忍这些团块而不丧失功能的卓越能力。这一见解迫使科学家去更深入地寻找那个能将沉默的蛋白质堆积转变为渐进性、致残性疾病的“缺失的拼图”。
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