Longitudinal visceral adipose heterogeneity supports digital health stratification of infliximab response loss in Crohn disease
本研究表明，纵向计算机断层扫描肠造影衍生的内脏脂肪组织异质性评分，在结合临床疾病行为的情况下，能有效分层克罗恩病患者对英夫利昔单抗发生继发性疗效丢失的风险，提示其作为数字生物标志物的潜力，并得到了关于脂肪-肠-微生物组表型的探索性证据的支持。
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克罗恩病是一种慢性疾病，其特征是人体的免疫系统错误地攻击消化道，导致引起疼痛的炎症，并可能损伤肠壁。对于许多患者而言，一种名为英夫利昔单抗（infliximab）的药物提供了一种强效的方法来平息这种炎症并诱导缓解。然而，这种药物并不能永远对每个人都有效。大量最初对治疗反应良好的患者最终会停止产生反应，这种现象被称为继发性疗效丢失。当这种情况发生时，患者往往面临症状复发的风险，且手术风险更高。目前，医生依赖血液检测和侵入性内镜检查来监测患者，但这些工具有时会错过在全面复发之前发生在体内深处的细微变化。科学家们早已知道，围绕受炎症影响的肠道的脂肪组织（通常被称为“爬行脂肪”，creeping fat”）不仅仅是单纯的能量储存，它还是疾病的积极参与者，蕴含着可以驱动炎症的免疫细胞和细菌。挑战在于，如何找到一种方法来观察这种脂肪组织在治疗期间如何变化，从而预测谁可能会对药物失去反应。
中国的一个研究小组开发了一种通过对标准医学影像进行高级计算机分析来解决这一问题的新方法。他们并没有仅仅测量脂肪的存在量，而是创建了一个系统来测量体内脂肪看起来有多“杂乱”或“无序”。他们将其称为内脏脂肪组织异质性评分（visceral adipose tissue heterogeneity score）。在健康的组织中，脂肪细胞的排列相对均匀，但在克罗恩病中，炎症会导致脂肪变得斑驳且结构混乱。研究人员假设，如果患者的治疗有效，这种混乱的结构应该开始变得平滑并更加有序。如果结构保持杂乱，则可能预示着即使患者目前感觉良好，皮下仍存在活跃的炎症。
为了测试这一想法，该团队研究了158名开始接受英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者。他们在治疗开始前以及初始诱导阶段完成后，对患者进行了详细的腹部CT扫描。利用一种复杂的计算机算法，他们绘制了扫描中的脂肪组织图谱，将其分解为微小的部分以分析细胞的纹理和排列方式。他们计算了治疗开始时的脂肪紊乱程度评分，并将其与治疗后的评分进行对比。他们开发的关键指标是这种紊乱程度评分的变化百分比。随后，他们对这些患者进行了近一年的追踪，以观察哪些人保持了缓解状态，哪些人出现了疾病复发。
结果显示出一个显著的模式。那些最终对药物失去反应的患者，其脂肪组织的组织化改善非常微小。他们的评分保持在高位，表明脂肪的内部结构依然混乱且无序。相比之下，那些持续对治疗产生良好反应的患者，其紊ola度评分显著下降，这意味着他们的脂肪组织正变得更加均匀和健康。研究人员发现，脂肪组织组织化程度的微小变化是未来出现问题的强大预测因子。脂肪组织组织化程度改善较少的患者，其失去药物反应的可能性是那些脂肪组织显著改善者的13倍。即使研究人员考虑了其他已知的风险因素（如疾病严重程度或患者年龄），这一发现依然成立。
为了确保这种新方法优于现有方法，该团队将他们的模型与标准临床数据和其他类型的图像分析进行了对比。结合了脂肪组织化评分和基本临床信息（如疾病行为）的新模型，在预测谁会复发方面表现得显著更好。在训练组中，该模型正确识别风险的AUC达到0.82，在测试组中为0.81，优于仅依赖血液检测或简单测量脂肪体积的模型。研究表明，观察脂肪的内部纹理为观察疾病提供了一个传统方法所缺失的独特窗口。这不仅仅关乎脂肪的数量，更关乎脂肪的排列方式。
研究人员还探索了这种现象背后的生物学原因，研究了肠道、脂肪以及体内生存细菌之间的联系。他们从较小规模的患者群体中收集了粪便样本并分析了微生物群落。他们发现，那些脂肪组织保持无序的患者，其肠道细菌群落多样性较低且更不稳定。为了测试这种细菌差异是否重要，他们进行了实验，将这些患者的肠道细菌转移到小鼠体内。接受了来自脂肪组织组织化程度差的患者细菌的小鼠，在接受类似的抗炎药物治疗时，表现出更多的炎症迹象，这表明可能存在肠道细菌、脂肪组织与药物有效性之间的联系。然而，作者谨慎地指出，这些生物学实验属于探索性研究，并不能证明细菌导致了治疗失败，而只能说明它们在变化趋势上是一致的。
这项研究为医生提供了一个极具前景的新工具。通过分析初始治疗阶段后的脂肪组织纹理，临床医生或许能够在患者感到不适之前，识别出那些面临高复发风险的患者。这可以实现早期调整治疗方案，从而可能防止全面的病情爆发。然而，研究人员强调，这是一个单中心研究，在将此方法应用于日常医疗实践之前，需要在更大规模、更多样化的患者群体中进行验证。这项工作代表了我们看待该疾病方式的一种转变：从单纯计数脂肪或测量炎症，转向理解组织本身复杂的、三维的架构。它表明，身体对治疗的反应会在脂肪中留下一个可见的“指纹”，只要使用正确的工具，就可以解读这一指纹以指导未来的护理。
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