From Pan-Cancer Transcriptomics to Trial Alignment: Systematic Prioritization of PCSK9-Targeted Oncology Indications
通过整合 33 种癌症类型的多组学分析，本研究确定了 PCSK9 是消化道恶性肿瘤中一种由肝细胞限制且肿瘤上调的免疫抑制驱动因子，它通过 FGL1-NOTCH3 轴编排了一个免疫排除型微环境，从而为将帕博西尼和辛伐他汀作为靶向疗法进行老药新用提供了多组学依据。
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几十年来，科学家们一直将一种名为 PCSK9 的特定蛋白质主要理解为胆固醇的交通控制器。在人体内，这种蛋白质扮演着守门人的角色，它向细胞发出信号，让其分解低密度脂蛋白（通常被称为“坏”胆固醇）的受体。当这个守门人过度活跃时，胆固醇会在血液中堆积，导致心脏病。因此，阻断 PCSK9 的药物已成为降低胆固醇和预防心脏病发作最成功的疗法之一。然而，正是这种让 PCSK9 在管理血液脂肪方面至关重要的生物机制，也为癌症研究人员提出了一个奇妙的问题：当这种蛋白质出现在肿瘤中时，会发生什么？癌细胞以劫持正常的身体过程来生长并躲避免疫系统而闻名。如果 PCSK9 出现在肿瘤中，它是在帮助癌症生长，还是代表身体正在试图反击？
来自中国的一个研究小组致力于通过不仅观察血液，而是观察整个癌症图谱来回答这个问题。他们没有依赖单一类型的实验。相反，他们结合了来自数千个患者样本的海量数据集、详细的单细胞肿瘤图谱以及关于药物如何与该蛋白质相互作用的计算机模拟。他们的目标是找出哪些癌症利用这种蛋白质，哪些细胞制造它，以及停止它是否能有助于治疗疾病。他们专注于一个特定的谜题：该蛋白质在脂肪代谢中的作用是否与肿瘤躲避免疫系统的方式有关？
研究人员首先扫描了三十三种不同类型癌症的遗传数据。他们发现，PCSK9 在每种肿瘤中的表现并不相同。事实上，它的行为具有高度的组织特异性。在消化道癌症（如结肠癌、胃癌和肝癌）中，该蛋白质的水平显著升高，其含量往往远高于健康组织。相比之下，在肾癌中，该蛋白质的水平实际上较低。这种模式表明，PCSK9 并不是所有癌症的普遍标志，而是消化器官中被开启的特定开关。当该蛋白质水平较高时，肿瘤表现出细胞快速分裂和活跃的胆固醇处理迹象，但同时也显示出免疫系统受抑制的迹象。
为了精确了解究竟是谁在肿瘤内部制造这种蛋白质，科学家们缩小了范围，观察单个细胞。他们分析了来自肝癌患者的数万个细胞，发现 PCSK9 几乎完全由癌细胞本身产生，特别是那些已经恶变的肝细胞。它不是由免疫细胞或肿瘤周围的支撑组织产生的。这些产生高水平 PCSK9 的癌细胞被发现处于一种奇怪的、不成熟的状态，失去了部分正常的肝脏功能。更重要的是，这些细胞正在积极改变它们周围的环境。它们发出信号，鼓励某些类型的免疫抑制细胞（例如某些会平息免疫反应的白细胞）聚集在附近。与此同时，它们还阻断了原本会吸引免疫系统最强力士兵——T细胞到达肿瘤部位的信号。
研究人员随后追踪了指挥链，以了解 PCSK9 是如何导致这些变化的。他们确定了一个特定的通路，即该蛋白质激活了一个被称为 Notch 的信号系统，该系统涉及细胞如何发育和变化。这种激活导致了另一种被称为 FGL1 的蛋白质的产生。FGL1 蛋白质充当了一面盾牌，与 T 细胞上的受体结合并命令它们停止行动。这一发现提供了一个清晰的联系：癌细胞制造 PCSK9，从而开启一个产生 FGL1 的开关，进而关闭免疫攻击。团队通过显微镜观察组织样本证实了这一联系，他们看到产生 PCSK9 的癌细胞紧挨着被抑制的免疫细胞，证实了这种相互作用确实发生在真实组织中，而不仅仅是在计算机模型中。
最后，团队询问是否可以使用现有药物来阻止这一过程。他们使用计算机模型筛选了数千种已知药物，以观察哪些药物可能结合 PCSK9 或干扰其作用。两种候选药物脱颖而出。第一种是已经在治疗乳腺癌中使用的药物——帕博西尼（palbociclib）。计算机模拟显示，这种药物可以紧密地嵌入 PCSK9 蛋白质中，从而可能直接阻断其功能。第二个候选者是常见的胆固醇药物——辛伐他汀（simvastatin）。虽然这种药物并不直接结合 PCSK9，但研究人员认为它可能通过改变细胞处理胆固esterol的方式间接发挥作用，从而破坏该蛋白质的活性。该研究并未证明这些药物能够治愈癌症，但它为在消化道肿瘤患者中测试这些药物提供了强有力的、基于数据的依据。
这项工作将 PCSK9 从一个简单的胆固醇调节器重新定义为一个复杂的、参与癌症与免疫系统战斗的角色。它表明，在消化道癌症中，肿瘤细胞利用这种蛋白质来制造一面保护性的盾牌，通过操纵脂肪代谢和免疫信号来躲避身体的防御。通过从全肿瘤层面一直映射到单个分子层面，研究人员识别出了一个新的弱点。他们表明，阻断 PCSK9 或其触发的信号，有可能移除这面盾牌，并允许免疫系统识别并攻击癌症。这些发现为开发针对肝癌和消化道癌症中这一特定机制的新疗法提供了清晰的路径。
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