Lactylation-driven SENP1 promotes colon cancer malignant progression by mediating FRS2 deSUMOylation modification
这项研究揭示了组蛋白 H3K18 乳酸化通过上调 SENP1 转录，进而通过去 SUMO 化作用稳定 FRS2，从而增强肿瘤增殖、转移和糖酵解，进而驱动结肠癌进展。
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结肠癌是一种无情的疾病，它依赖于人体自身的能量系统来茁壮成长。为了理解其为何生长得如此激进，科学家们观察了细胞内部的微观指令。这些指令由 DNA 编写，但还受到一层复杂的化学标签的管理，这些标签决定了基因何时开启或关闭。其中一种被称为“乳酸化”（lactylation）的标签，就像一个开关，当细胞通过燃烧糖分获取能量时，它会开启基因。另一种被称为“SUMO 化”（SUMOylation）的过程，则像一个分子锚，将小蛋白质附着在其他蛋白质上，以保持其稳定和功能。当这些化学系统出现问题时，癌细胞可以劫持它们，从而实现更快速的生长、向身体其他部位扩散，并以危险的速度消耗能量。长期以来，研究人员一直怀疑这些化学标签是该疾病的核心，但连接糖代谢与癌症生长的具体事件链条一直不明朗。
来自南通大学附属常熟医院的一个科学家团队，现在已经追踪到了这些化学过程与结肠癌侵略性行为之间的直接联系。他们发现了一种特定的蛋白质，作为一种主调节因子，受乳酸化标签驱动，使癌细胞得以存活并蓬勃发展。这种被称为 SENP1 的蛋白质，通过移除另一种蛋白质 FRS2 上的不同类型的标签来发挥作用。通过剥离这种标签，SENP1 防止了 FRS2 的降解，使其得以积累并推动癌症的发展。研究表明，整个机制是由癌细胞在大量摄取糖分时产生的极高水平的乳酸所驱动的。
研究人员首先通过观察患者的结肠癌组织样本，并将其与健康组织进行对比。他们发现，SENP1 的水平在癌症样本中显著升高。为了观察这种蛋白质的具体作用，他们在实验室培养的癌细胞中使其失活。失去 SENP1 后，癌细胞停止了生长，失去了扩散能力，也无法再如此高效地消耗糖分。这表明 SENP1 是该疾病的关键引擎。随后，团队询问 SENP1 究竟在控制什么。通过对基因数据的计算机分析，他们确定了一个名为 FRS2 的蛋白质是可能的靶点。进一步的实验证实，当 SENP1 存在时，FRS2 水平很高；当 SENP1 被移除时，FRS2 水平下降。
这两个蛋白质之间的联系依赖于一种称为“去 SUMO 化”（deSUMOylation）的化学过程。在健康细胞中，蛋白质经常被 SUMO 分子标记，这些分子可以将其标记为破坏对象或改变其功能。SENP1 扮演着一对“分子剪刀”的角色，负责切掉这些 SUMO 标签。研究人员发现，SENP1 移除了 FRS2 上的 SUMO 标签，从而稳定了该蛋白质并使其保持活性。当他们阻止 SENP1 执行这项工作时，FRS2 变得不稳定并消失了，导致癌细胞失去了其恶性特征。为了证明这就是关键机制，他们强迫癌细胞在没有 SENP1 的情况下产生额外的 FRS2。这恢复了癌细胞生长和扩散的能力，证实了 FRS2 是 SENP1 用来驱动疾病的主要工具。
故事并未止步于 SENP1 和 FRS2。研究人员想知道最初是什么开启了 SENP1。他们怀疑答案在于肿瘤中高水平的乳酸。众所周知，癌细胞在快速消耗糖分的过程中会产生大量的乳酸作为副产物。这种酸可以附着在组蛋白（即包裹 DNA 的线轴）上，从而产生一个乳酸化标签。团队发现，一种名为 H3K18 的特定组蛋白乳酸化标签在癌症组织中的水平远高于健康组织。他们发现，这个 H3K18 乳酸化标签直接位于控制 SENP1 基因的 DNA 片段上。当该标签存在时，它就像一个强力的开关，开启了 SENP1 的产生。
为了验证这一点，科学家减少了癌细胞产生的乳酸量。这降低了 H3K18 乳酸化标签的水平，进而减少了 SENP1 的生成。癌细胞随之表现得更像正常细胞，生长变慢且扩散减少。然而，当他们把乳酸重新加入混合物中时，标签重新出现，SENP1 水平上升，癌细胞也恢复了其侵略性的状态。这证实了一个完整的循环：癌细胞产生乳酸，乳酸在 DNA 上产生化学标签，标签开启了 SENP1 基因，SENP1 稳定了 FRS2，进而驱动癌症生长和扩散。
这项研究清晰地描绘了结肠癌细胞如何重构自身的生物学特性以生存并繁衍。它表明，肿瘤的代谢废物——乳酸，不仅是一个副产物，更是一个主动重编程细胞遗传机制的信号。通过将燃糖过程与控制细胞生长的基因直接联系起来，该研究确定了一个可以针对性的治疗环节。研究结果表明，阻断这一循环——无论是通过抑制乳酸的产生、防止乳酸化标签的形成，还是阻止 SENP1 使 FRS2 稳定——都有可能减缓或停止疾病的进展。虽然这些结果目前基于细胞培养和实验鼠模型，但它们为理解结肠癌的分子根源提供了一个充满希望的新方向。
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