The STAU1-CD44v8-10 axis regulates the initiation and progression of lung squamous cell carcinoma through PI3K/AKT signaling
这项研究表明，STAU1–CD44v8-10 轴通过维持 PI3K/AKT 信号传导来驱动肺鳞状细胞癌的启动与进展，这一过程由香烟暴露所触发，进而促进恶性特征并导致患者预后不良。
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鳞状细胞癌是一种严重的肺癌类型，通常始于呼吸道的内层。它与吸烟密切相关，尽管现代医学在治疗晚期病例方面已取得了长足进步，但将健康细胞转变为癌细胞的最早步骤仍是一个谜。科学家早已知道，我们体内的细胞携带被称为 DNA 的代码指令。为了使用这些指令，细胞首先将其复制成一种名为 RNA 的工作分子。然而，细胞并不总是完全按照书面指令进行读取。它经常会对这些指令进行编辑，剪掉某些部分，并将其他部分以不同的组合拼接在一起。这种被称为“可变剪接”的过程，使得单个基因能够产生许多不同版本的蛋白质，就像同一份食谱根据添加或跳过的食材不同，可以做出不同的菜肴一样。在癌症中，这种编辑过程经常出错，产生异常的蛋白质版本，从而帮助肿瘤生长和扩散。了解究竟是哪些这些异常版本驱动了疾病，可能会揭示在疾病变得致命之前阻止它的新方法。
广州医科大学及其他机构的研究团队现在已经确定了这一过程中一个特定的罪魁祸首。他们关注了一种名为 CD44 的蛋白质，这种蛋白质位于细胞表面，有助于细胞与其周围环境粘附。虽然在健康组织中存在标准版本的这种蛋白质，但癌细胞通常会产生一种被称为 CD44v8-10 的修饰版本。研究人员发现，这种特定的变体在肺鳞状细胞癌肿瘤中比在健康肺组织中更为常见。当他们查看患者记录时，发现 CD44v8-10 水平较高的患者预后往往较差，这表明该变体在疾病的侵袭性中起着关键作用。
为了理解这种变体究竟在做什么，科学家们转向了实验室中的细胞培养。他们提取了尚未癌变的正常人类肺细胞，并强迫它们产生过量的 CD44v8-10 变体。结果是立竿见影且剧烈的：这些曾经健康的细胞开始表现得像癌细胞一样。它们开始分裂得快得多，忽略了停止生长的常规信号，并开始移动和侵入其他区域，这种特性被称为转移。研究人员将这种行为追溯到一条特定的内部信号通路，即一条告诉细胞生长的化学信息链。他们发现 CD44v8-10 变体就像一个开关，将这条生长通路开启。当他们用药物阻断这条通路时，异常生长停止了，这证实了该变体正是驱动因素。
该团队还研究了这种变体最初是如何被开启的。他们发现一种名为 STAU1 的蛋白质充当了主调节因子。在健康细胞中，STAU1 有助于管理 RNA 的编辑，但在他们研究的癌细胞中，STAU1 的水平异常高。这种过量的 STAU1 似乎在指示细胞生产 CD44v8-10 变体而非正常版本。当研究人员减少癌细胞中 STAU1 的量时，有害变体的产量下降，细胞的生长也随之减慢。这表明存在一条清晰的指挥链：高水平的 STAU1 导致高水平的 CD44v8-10，进而触发肿瘤的侵略性生长。
为了观察这在生物体内是否成立，研究人员在小鼠身上测试了他们的发现。他们将人类肺癌细胞植入动物体内，并等待小肿瘤形成。一旦肿瘤建立，他们就向肿瘤内注射了一种旨在沉默 CD44v8-10 变体的治疗剂。结果令人震惊。经过治疗的肿瘤停止了生长，并且明显小于接受了无害注射的对照组。实验过程中小鼠保持健康，表明针对这一特定变体的治疗并未对动物造成伤害。研究人员还观察了香烟烟雾（一种已知的此类癌症诱因）的影响。他们将正常肺细胞暴露在香烟烟雾的液体提取物中，这导致细胞产生更多的 CD44v8-10 变体并开始不受控制地生长。当他们在这些暴露于烟雾的细胞中阻断该变体时，有害影响得到了逆转，这表明该变体是吸烟与疾病起始之间的关键环节。
研究结论认为，STAU1-CD44v8-10 轴是驱动肺鳞状细胞癌启动和进展的强大引擎。通过让生长信号保持永久激活状态，这一机制使癌细胞能够快速分裂并扩散。虽然研究人员指出，他们仍需全面绘制出该变体激活这些信号的每一个分子步骤，但他们的工作提供了一个明确的目标。这表明，旨在阻断 STU1 调节因子或 CD44v8-10 变体本身的疗法，有可能在癌症扎根前阻止它，或在癌症开始后减缓其生长。这一发现将关注点从看待整个癌症转向针对使癌症变得危险的特定、异常版本的蛋白质，为早期干预和治疗提供了新路径。
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