Pembrolizumab-Based Neoadjuvant Therapy for Early Triple-Negative Breast Cancer: A Vietnamese Single- Center Target Trial Emulation

技术摘要：越南早期三阴性乳腺癌的新辅助帕博利珠单抗治疗方案

问题陈述
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性极强的亚型，除了细胞毒性化疗外，治疗选择非常有限。虽然 III 期 KEYNOTE-522 试验已将帕博利珠单抗联合新辅助化疗确立为 II–III 期 TNBC 的标准治疗方案，但关于其有效性和安全性的真实世界证据（RWE）仍然匮乏，尤其是在中低收入国家（LMICs）。在 TNBC 患病率高且治疗获取程度差异较大的越南，目前存在一个关键的数据缺口，即评估帕博利珠单抗方案在常规临床实践中与标准蒽环类化疗相比的表现。传统的观察性研究往往受到适应症混杂因素的影响，若缺乏随机对照试验（RCT）的严谨设计，很难进行因果推断。

方法论
本研究采用了**目标试验仿真（Target Trial Emulation, TTE）**框架，利用来自越南国家癌症医院（VNCH）的回顾性真实世界数据，仿真了一个基于 KEYNOTE-522 设计的假设性随机试验。

• 研究设计与人群： 一项回顾性队列研究分析了 2023 年 10 月至 2025 年 12 月期间新诊断的 170 例未接受过既往全身治疗的 II–III 期 TNBC 女性患者。
• 治疗组别：
  • 干预组： 基于帕博利珠单抗的新辅助治疗（KEYNOTE-522 方案：帕立西他/卡铂 + 帕博利珠单抗，随后使用多西他赛/环磷酰胺 + 帕博利珠单抗）。
  • 对照组： 标准蒽环-紫杉类化疗（4AC–4T：多西他赛/环磷酰胺，随后使用帕立西他），不含免疫治疗或铂类药物。
• 因果推断： 为了解决基线混杂因素（如年龄、绝经状态、肿瘤分期），作者使用了稳定逆概率加权（stabilized IPTW）结合双重稳健 g-计算法（doubly robust g-computation）。该方法用于估计主要结局指标的平均治疗效应（ATE）。
• 结局指标：
  • 主要指标： 病理完全缓解（pCR），定义为 ypT0/Tis ypN0。
  • 次要指标： 安全性结局，包括根据 CTCAE v6.0 分级的治疗相关不良事件（AEs）和免疫相关不良事件（irAEs）。
• 稳健性检查： 研究包含了敏感性分析（例如，排除治疗中断的情况、平均治疗效应（ATT）估计）以及定量偏倚分析（通过计算 E 值并针对未测量的 PD-L1 状态进行调整），以评估未测量混杂因素的影响。

核心结果

• 有效性： 经过调整后，与单纯化疗相比，基于帕博利珠单抗的治疗显著提高了实现 pCR 的概率。
  • 风险差异（RD）： +40.4% (95% CI: 25.6–55.1%)。
  • 风险比（RR）： 3.92 (95% CI: 2.41–7.09)。
  • 粗略 pCR 率分别为帕博利珠单抗组的 59.0% 和化疗组的 14.7%。
• 亚组分析： 该获益在高度增殖性肿瘤（Ki-67 ≥ 70%）患者中最为显著，其 RD 为 61.1% (95% CI: 40.7–79.3%)。获益在其他亚组（年龄、分期、淋巴结状态）中保持一致。
• 安全性： 两组的不良事件发生率具有可比性。帕博利珠单抗组的 ≥3 级 AE 发生率为 27.9%，而化疗组为 21.1%。免疫相关 AE 较为罕见（4.9%），且仅限于帕博利珠单抗组。
• 偏倚分析： E 值为 7.31，表明需要极强的未测量混杂因素同时与治疗和结局相关，才能完全解释所观察到的效应。针对潜在 PD-L1 不平衡的调整并未改变结论。

主要贡献

1. 首个来自越南的 RWE： 本研究提供了越南境内关于 TNBC 新辅助帕博利珠单抗治疗的首次真实世界评估，填补了此前该领域数据的空白。
2. 方法论演示： 研究成功演示了在 LMIC 国家开展肿瘤学研究时应用目标试验仿真的可行性，利用因果推断方法减轻了回顾性电子病历（EMR）数据中的混杂影响。
3. 临床洞察： 研究结果表明，在常规实践中，帕博利珠单抗联合铂类化疗比标准非铂类蒽环-紫杉类方案能获得显著更高的 pCR 率；然而，研究明确指出，目前无法将观察到的获益归因于帕博利珠单抗成分的独立贡献，还是铂类成分的独立贡献。

意义与主张
本文主张，在越南真实世界环境下，基于帕博利珠单抗的新辅助治疗对于早期阶段 TNBC 是有效且安全的，支持其在常规临床实践中的采用。作者强调，观察到的获益幅度（RD +40.4%）超过了关键性的 KEYNOTE-522 试验，他们将此差异归因于本研究对照组（使用非铂类方案）的 pCR 率低于原试验中的含铂类对照组。作者澄清，所评估的治疗对比反映的是添加帕博利珠单抗和铂类药物相对于标准非铂类化疗的综合效应，而非仅是帕博利珠单抗本身的孤立效应。

研究结论认为，TTE 是随机试验在资源受限环境下生成证据的一种可行且有价值的补充方法。然而，作者对研究结果保持审慎态度，承认存在局限性，如数据的回顾性性质、单中心设计、帕博利珠单抗组样本量较小（n=61）以及缺乏长期生存数据。作者指出，虽然 pCR 是一个强力的替代终点，但仍需更长的随访时间来证实其对无事件生存期和总生存期的改善。此外，他们强调了 LMIC 国家面临的结构性挑战，如碎片化的医疗数据系统和生物标志物（如 PD-L1）检测不完整，这需要未来通过基础设施建设来实现更全面的真实世界研究。