Autism-associated Shank3B deletion drives widespread dorsal cortical hyperactivity, amplified sensory responses and accelerated propagation
通过在 Shank3B 缺陷型小鼠中使用宽视野中尺度钙成像技术，本研究揭示了自闭症风险基因 SHANK3 的功能缺失驱动了一种广泛的背侧皮层过度活跃状态，这种状态放大了、不稳定性化了并加速了感觉反应，从而为自闭症中的感觉过度反应提供了电路层面的解释。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
自闭症是一种改变人们体验世界方式的状况，它常常使平凡的景象或声音变得令人难以承受或感到困惑。虽然自闭症带来的社交挑战广为人知，但越来越多的研究表明，这些困难的根源可能在于大脑处理感官信息的方式。这一过程的核心是皮层，即大脑表面一层薄薄的、褶皱的组织，它充当着感知与思维的指挥中心。在健康的大脑中，这层组织对触碰或闪光做出反应时，会以一种精确、受控的方式产生爆发性的活动，并以可预测的方式在表面上传播。然而，在许多自闭症患者身上，这个系统似乎处于一种高度警觉的状态，对周围世界的反应过于强烈或过快。科学家们长期以来一直怀疑特定的基因变化是导致这种过度活跃状态的原因，但他们一直难以准确观察到单个基因错误是如何像涟漪一样扩散，进而扰乱整个大脑网络的。
阿尔伯塔大学的一个研究小组现在通过观察活体大脑的运作，向解决这一谜题迈出了重要的一步。他们关注的是一个名为 SHANK3 的基因，该基因被认为是自闭症的高置信度风险因素。该基因负责提供构建一种蛋白质的指令，这种蛋白质就像一个支架，将神经细胞之间微小的连接固定在一起。为了观察缺失这一支架会发生什么，科学家们研究了通过基因工程使其缺乏这种特定蛋白质的小鼠。利用一套能够同时观察大脑顶部数千个神经细胞活动的专用摄像系统，他们记录了这些小鼠对简单的视觉闪光和胡须处轻微触碰的反应。他们发现，这些小鼠的大脑不仅是在“更大声”地做出反应，而且在处理信息的方式上发生了根本性的变化。
研究人员发现，在缺失 Shank3 蛋白质的小鼠中，大脑处于一种持续且广泛的过度活跃状态。即使在没有光线或触碰的休息状态下，它们的大脑也比正常小鼠有着更高水平的电噪声。这并非仅限于某个微小区域的问题；这种过度活跃遍布大脑几乎整个顶层表面。当研究人员引入刺激（例如蓝光闪烁或胡须处的快速轻点）时，反应被剧烈放大了。信号不仅仅是变强了，而且传播速度比平时快得多。想象一下波浪在池塘中滚动的景象：在这些小鼠身上，那道波浪移动得更快，覆盖范围也更广，尽管它仍然朝着与正常大脑大致相同的方向移动。大脑并没有对信号来源感到困惑，但它的反应强度和速度都过高了。
除了反应的速度和强度之外，反应的稳定性也受到了损害。在正常的小鼠中，大脑每次对同一种触碰或光线都会做出非常一致的反应。而在缺失该基因的小鼠中，反应则更加不稳定。反应的大小在瞬间之间剧烈波动，大脑的背景噪声也显著起伏。这表明大脑过滤无关信息的能力减弱了，使其容易受到混乱信号的影响。研究人员测量了这些波动，发现大脑本质上是在应该低声细语时在大声叫喊，这使得区分重要的信号与背景杂音变得更加困难。
最令人震惊的发现之一是，这种混乱且过度活跃的状态并非随机发生的。研究人员能够识别出作为该遗传状况可靠指标的特定大脑区域。两个被称为棒状皮层（barrel cortex）和次级体感皮层（secondary somatosensory cortex）的区域（分别负责处理触觉和纹理）表现出了最明显的过度活跃模式。即使在没有任何外部刺激的情况下，这两个区域的静息活动也具有高度特异性，以至于计算机模型仅通过观察这些位置的数据，就能准确预测小鼠是否缺失该基因。这表明，虽然问题影响了整个大脑，但在处理触觉的区域留下了尤为清晰的特征指纹。
研究还探讨了这些差异在雄性和雌性小鼠之间是否相同，这是一个至关重要的问题，因为自闭症在人类男性和女性身上的表现有所不同。研究人员发现，虽然两性都表现出相同的过度活跃总体模式，但雌性小鼠似乎拥有一种独特的韧性。即便在没有基因突变的情况下，它们的脑部也维持着高水平的基础活动，这似乎缓冲了缺失该蛋白质所带来的最坏影响。这一发现暗示了一种生物学机制，可以解释为什么女性被诊断为自闭症的频率较低，表明其大脑回路可能天生更擅长应对某些遗传干扰。
通过绘制整个大脑表面的图谱，这项研究超越了观察孤立的回路，转而理解大脑作为一个整体系统是如何运作的。它表明，单一结构蛋白的缺失会导致大脑运作方式发生全局性的转变，将一个精确、受控的网络变成了一个过度活跃、充满噪声且快速移动的系统。这项工作为为什么感官过载是自闭症常见特征提供了一个清晰的生物学解释，表明这不仅仅是敏感度的问题，而是大脑活动的速度和稳定性发生了根本性的变化。尽管该研究是在麻醉状态下的小鼠身上进行的，但观察到的模式提供了一个理解自闭症神经基础的新框架，指向了特定的脑区和活动模式，这些模式有望在未来帮助诊断该病症，或开发出能使大脑恢复平静的治疗方法。
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