Quercetin inhibits the growth of triple-negative breast cancer via the AKT1 pathway
本研究表明，槲皮通过直接结合并抑制 AKT1 磷酸化，从而阻断 β-catenin 核转位并诱导细胞凋亡，进而抑制三阴性乳腺癌的进展。
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乳腺癌是一种复杂的疾病，但其中一种最危险的形式被称为三阴性乳腺癌。这种特定类型的癌症之所以难以治疗，是因为癌细胞缺乏医生通常利用标准疗法进行针对性治疗的三种常见受体。因此，患者往往依赖化疗，而化疗过程可能非常痛苦，且有时无法阻止疾病复发或扩散。在寻找更温和、更有效的治疗方法的过程中，科学家们经常转向自然界，研究植物中发现的可能在不对身体其他部分造成严重伤害的情况下阻止癌细胞生长的化合物。其中一种化合物是槲皮素（quercetin），这是一种存在于许多蔬菜和水果中的天然物质，长期以来一直因其抗炎和保护细胞的能力而受到研究。虽然研究人员早已知道槲皮素可以减缓癌症生长，但它在体内发挥作用的确切方式一直是一个谜。了解精确的机制至关重要，因为了解药物如何发挥作用可以让科学家预测其效果，并为选择极少的其他选择的患者开发更好的治疗方案。
中国科学技术大学的一个研究小组致力于解决这个难题，并将重点放在三阴性乳腺癌上。他们想要找出槲皮素究竟是如何阻止这些癌细胞增殖的，以及它是否针对细胞内部机制的特定部分。为此，他们在实验室中培养了人类三阴性乳腺癌细胞，并用不同剂量的��儿素进行处理。他们观察到，这种化合物显著减缓了细胞的生长，并导致许多细胞自然死亡，这一过程被称为细胞凋亡。这清楚地表明槲皮素是有效的，但研究人员需要知道该化合物究竟是拨动了哪个内部开关才导致了这一结果。
为了确定目标，科学家们分析了受处理细胞的基因活性。他们观察了数千个基因，以查看在暴露于槲皮素后哪些基因的行为发生了变化。这项分析将他们指向了一个名为 AKT1 的特定蛋白质。在健康细胞中，AKT1 有助于调节生长和生存，但在许多癌症中，它会变得过度活跃，就像一个卡住的加速器，驱动肿瘤生长和扩散。研究人员发现，在三阴性乳型的患者中，高水平的 AKT1 与较差的生存预后相关。当他们用槲皮素处理癌细胞时，这种蛋白质的活性形式水平显著下降。这表明槲皮素直接干扰了 AKT1，有效地将脚从加速器上挪开。
为了确认槲皮素是否物理性地结合了这种蛋白质，该团队使用了几种不同的方法。他们创建了一个分子模型来观察两者如何契合，结果显示槲皮素可以嵌入 AKT1 蛋白质的一个特定口袋中，并形成强力的化学键。随后，他们在实验室中使用一种测量蛋白质在加热时稳定性的技术进行了测试。通常情况下，蛋白质在受热时会分解，但当槲皮素附着在蛋白质上时，它能在更高温度下保持形状，从而证明了直接的物理连接。他们还使用了一种探针，从细胞成分的混合物中将蛋白质拉出，槲皮素成功地抓住了 AKT1。这些实验证实，槲皮素不仅仅是碰巧影响了细胞；它专门针对并结合了 AKT1 蛋白质。
研究进一步解释了这种结合发生后会发生什么。研究人员发现，当 AKT1 处于活跃状态时，它会帮助另一种被称为 β-连环蛋白（beta-catenin）的分子进入细胞中心，在那里它会告诉细胞继续分裂。通过结合 AKT1，槲皮素阻止了它的工作，从而防止了 β-连环蛋白进入细胞的控制中心。没有了这个信号，癌细胞就会停止生长并开始死亡。团队还通过人工增加细胞中 AKT1 的量来测试这种关系。当他们这样做时，癌细胞对槲皮素产生了抗性并继续生长，证明了 AKT1 确实是关键目标。相反，当他们减少 AKT1 的量时，细胞对该治疗变得更加敏感。
尽管研究结果令人鼓舞，但研究人员指出，这些结果来自实验室中的细胞培养实验。该研究展示了一个清晰的事件链：槲皮素结合 AKT1，阻止该蛋白质被激活，防止生长信号进入细胞核，并最终杀死癌细胞。这项工作为理解天然化合物如何对抗这种难治性癌症提供了坚实的基础，但作者强调，还需要在生物体中进行进一步测试，以观察这些结果在患者身上是否成立。目前，这项研究提供了一张关于槲皮素如何在分子水平上发挥作用的详细地图，将模糊的“天然疗法”概念转变为一个具体的、可测试的机制，从而为未来的药物开发提供指导。
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