Low-dose lithium prevents age-dependent metabolic stress–driven alzheimer’s disease–like pathology through restoration of the NAMPT–NAD⁺–SIRT1–AMPK–TFEB metabolic resilience network
低剂量锂通过恢复 NAMPT–NAD⁺–SIRT1–AMPK 代谢韧性网络，进而重新激活 TFEB 介导的溶酶体-自噬功能，从而改善认知表现并减轻神经变性，从而预防由代谢应激诱导的年龄相关性阿尔茨海默病样病理。
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人类大脑是一个需求极高的器官，不断消耗能量以维持思维流动和记忆完整。随着年龄的增长，身体管理这种能量供应以及修复细胞磨损的能力自然下降。这种被称为“代谢韧性”（即细胞从压力中恢复过来的能力）的下降，使得衰老的大脑更容易受到损伤。当大脑无法应对代谢压力（如由不良饮食或高血糖引起）时，可能会触发一系列类似于阿尔茨海默病早期阶段的事件。这包括毒性蛋白质的堆积和神经细胞间连接的丧失，从而导致记忆力减退和神志混乱。了解如何恢复老年大脑的这种代谢韧性是预防痴呆症的一个关键目标，因为它针对的是脆弱性的根源，而非仅仅治疗症状。
一个研究团队致力于调查一种简单的、低剂量的锂（一种常用于治疗情绪障碍的矿物质）是否能够修复衰老小鼠体内这种受损的代谢系统。他们专注于一条分子信号链，该链作为细胞能量和清理工作的核心枢纽：一个涉及名为 NAMPT 的酶、被称为 NAD+ 的重要燃料分子，以及两个名为 SIRT1 和 AMPK 的蛋白质调节因子的网络。在健康年轻的大脑中，这个网络有助于细胞适应压力并清除受损成分。研究人员想要观察这个网络是否会在代谢压力下于年长动物体内发生崩溃，以及锂是否能够重建它。为了进行测试，他们给年轻和年长的小鼠喂食了为期十六周的高脂肪、高热量饮食，以模拟不健康生活方式带来的代谢压力。其中一些小鼠还接受了通过口服灌胃给药的每日低剂量锂，而另一些则没有。
结果显示，高脂肪饮食对小鼠造成了显著的问题，但对年长小鼠的影响要严重得多。在水迷宫实验（一种衡量空间记忆的标准测试）中，年长的小鼠在寻找隐藏平台的位置方面表现得更为吃力，并且在工作记忆和物体识别测试中表现不佳。在它们的大脑内部，高脂肪饮食破坏了代谢韧性网络。关键燃料分子 NAD+ 的水平下降，保护性蛋白质 SIRT1 和 AMPK 的活性降低，而促进衰老和炎症的信号则上升。这种崩溃导致大脑内部“清理小组”（即溶酶体和自噬作用）的失效，而这些小组负责回收受损的蛋白质和细胞器。因此，与阿尔茨海默病相关的毒性蛋白质（如 β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的 Tau 蛋白）开始堆积。年长的小鼠还表现出细胞衰老增加、炎症加剧以及允许脑细胞进行通信的突触连接丢失的迹象。
当研究人员将低剂量锂引入这一过程时，结果发生了戏剧性的变化。接受锂治疗的小鼠，尤其是年长的那些，在学习和记忆能力方面表现出了显著的恢复。在水迷宫实验中，它们比未经治疗的年长小鼠更快地找到了隐藏的平台。在分子层面，锂似乎起到了代谢网络“重启键”的作用。它恢复了 NAMNT 和 NAD+ 的水平，重新激活了 SIRT1 和 AMPK 蛋白，并改善了大脑的能量生产。这种恢复使大脑的清理系统能够再次运作，清除了毒性蛋白质团块并减少了受损细胞部分的堆积。锂还平息了大脑的炎症反应，减少了衰老细胞的数量，并保护了突触的结构完整性。这种治疗效果非常显著，接受锂治疗的年长小鼠的表现明显优于未经治疗的同类，尽管它们并未完全恢复到年轻健康对照组的水平。
为了确认锂是否专门通过这一代谢途径发挥作用，研究人员在部分接受治疗的小鼠身上使用了阻断 SIRT1 和 AMPK 活性的药物。当这些特定的通路被阻断时，锂的保护作用消失了。这些小鼠不再表现出清理系统或记忆力的改善，这证明了该药物的成功完全取决于重新激活这一特定的信号链。研究结论认为，NAMPT–NAD+–SIRT1–AMPK 网络的崩溃是导致年龄相关性代谢压力脆弱性和阿尔茨海默病样病理的关键驱动因素。通过恢复这一网络，低剂量锂有助于衰老的大脑重新获得处理压力的能力、清除毒性废物，并维持记忆所需的连接。虽然这项研究是在小鼠身上进行的，尚未证明在人类身上具有同样的效果，但它为理解如何通过增强基础代谢韧性来保护衰老大脑提供了一个极具前景的新视角。
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