Metformin restores marrow mesenchymal lineage homeostasis in glucocorticoid-induced osteoporosis through a gut microbiota–butyrate–ERK1/2 axis
二甲双胍通过重塑肠道微生物群以增加丁酸盐的产生，进而激活 ERK1/2 信号通路，从而恢复骨髓间充质基质细胞的成骨-成脂平衡，以此缓解糖皮质激素诱导的骨质疏松症和骨髓脂肪化。
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人类的骨骼不仅仅是一个静态的骨架；它是一种不断自我重建的活体组织，这一过程由骨髓中一组专门的细胞进行管理。这些细胞充当着十字路口的角色，能够转化为成骨的“建筑师”或储存脂肪的细胞。在正常情况下，这种平衡确保了骨骼的强健与健康。然而，当人体暴露在高水平的皮质类固醇（一种常用于平息严重炎症和免疫反应的强效药物）之下时，这种微妙的平衡可能会被打破。这种药物虽然在其他方面挽救了生命，却可能迫使这些骨髓细胞放弃其作为骨骼构建者的角色，转而变成脂肪细胞。这种转变导致了一种危险的状态，即骨骼变得脆弱且易碎，这种问题被称为糖皮质激素诱导的骨质疏松症。几十年来，医生们一直知道这些药物会导致骨量流失，但损伤发生的精确时刻以及驱动这一过程的隐藏机制一直有些模糊不清，尤其是在骨骼仍在发育中的年轻人身上。
南京农业大学的一个研究团队现在揭开了这一谜团的层层迷雾，揭示出损伤开始得比此前认为的要早得多，并且解决方案可能不仅在于骨骼本身，还在于肠道。通过研究给予了与人类医学中使用的药物类似的皮质类固醇高剂量的实验小鼠，科学家们发现，骨髓内脂肪的堆积实际上是问题的最早征兆之一，它出现在骨骼结构本身开始出现明显崩塌之前的数周。这种早期的转变表明，在骨骼显示出明显的虚弱迹象之前，身体的内部环境就已经发生了变化。随后，研究人员测试了二甲双胍（一种常用于治疗糖尿病的常见药物）是否可以阻止这一过程。他们发现它可以做到，但并不是通过直接作用于骨骼。相反，该药物通过重塑肠道内的细菌群落发挥作用，进而产生了一种特定的化学信号，该信号传递到骨髓，并说服干细胞停止制造脂肪，重新开始制造骨骼。
这项研究首先通过追踪几周内幼年小鼠受伤的时间线展开。研究人员观察到，在接受皮质类固菌暴露仅两周后，尽管骨骼结构本身看起来仍然完整，但骨髓已经开始充满脂肪细胞。到了第四周，骨骼已开始显著恶化，失去密度和强度。这证实了骨髓细胞向脂肪的转化是一个早期预警信号，发生在骨骼坍塌之前。当研究人员在治疗方案中加入二甲双胍时，实验小鼠受到了保护。它们的骨骼保持了密度和强度，且骨髓中危险的脂肪堆积也被预防了。该药物不仅仅是降低血糖，它还积极地恢复了骨髓干细胞选择正确路径的能力，使其倾向于骨骼形成而非脂肪储存。
为了理解一种口服药物如何保护骨骼，团队将注意力转向了肠道。他们分析了小鼠肠道中的细菌，发现皮质类固醇治疗破坏了微生物群落的自然平衡。然而，二甲双胍治疗重构了这个生态系统。它鼓励特定益生菌的生长，同时抑制有害菌。至关重要的是，这个重构后的群落产生了更高水平的物质——丁酸盐，这是一种作为肠道衬里燃料来源并作为身体信号分子的短链脂肪酸。研究人员发现，接受二甲双胍处理的小鼠肠道内丁酸盐水平得到了恢复，而这种化学物质与已被类固醇削弱的肠道屏障的修复有关。
来自一系列通过交换小鼠肠道菌群进行的实验，提供了关于肠道是骨骼保护关键的最有力证据。研究人员提取了同时接受过类固醇和二甲双胍处理的小鼠的粪便，并将其移植到已经清除了自身肠道细菌的其他小鼠体内。令人惊讶的是，这些接收者小鼠——它们本身从未接受过该药物——发育出了更强壮的骨骼和更健康的骨髓。它们避免了在接受未经治疗、患病动物细菌的小鼠身上看到的脂肪堆积和骨量流失。这证明了保护作用是由细菌本身携带的，而不只是由药物本身带来的。来自受治疗小鼠的细菌已经学会了产生正确的信号来保护骨骼安全。
进一步的研究揭示了这一信号究竟是如何运作的。研究人员确定丁酸盐是主要的信使。当他们在培养皿中向骨髓细胞添加纯丁酸盐时，它逆转了类固醇的有害影响，推动细胞重新转向成为骨骼而非脂肪。然而，这一过程需要触发细胞内部的一个特定开关。团队发现，丁酸盐激活了一个被称为 ERK1/2 的信号通路，该通路就像是骨骼形成的分子“开启”开关。当他们用一种特定的抑制剂阻断这个开关时，丁酸盐的益处就消失了，细胞又回到了制造脂肪的状态。这证实了一个清晰的因果链：药物改变了肠道细菌，细菌产生了丁酸盐，然后丁酸盐激活了骨细胞中的特定通路，从而恢复了它们构建骨骼的能力。
这些发现为如何在必要的医疗过程中保护骨骼提供了新的视角。虽然皮质类固醇对于管理许多严重疾病至关重要，但它们对骨骼的副作用长期以来一直是人们关注的主要问题，尤其是对于骨骼仍在发育中的年轻人而言。这项研究表明，肠道微生物组在这一过程中扮演着核心角色，充当了消化系统与骨骼之间的桥梁。通过恢复肠道细菌的平衡，或许可以在不损害类固醇治疗益处的前提下，保护骨骼免受损伤。该研究并不声称二甲双胍是万灵药，也不主张它应取代现有疗法，但它确实为肠道与骨骼如何进行沟通提供了一个明确的机制解释。它强调了骨骼的健康与肠道的健康深度交织在一起，而针对这种联系进行干预，可能为在面对强力药物时保持骨骼强度开启新的大门。
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