Lymphatic ERG regulates lung inflammation and impacts lymphatic interactions with immune cells
这项研究表明，转录因子 ERG 对于维持肺部淋巴内皮细胞特性以及调节免疫细胞相互作用至关重要，因为其下调会破坏淋巴功能并促进间质性肺病中的炎症和纤维化。
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在人类的胸腔内，肺部不仅仅是空气袋；它们是一个繁忙的生态系统，氧气在此交换，废物在此清除。为了保持这一环境的健康，身体依赖于一个被称为淋巴管的隐形网络。可以将这些血管想象成城市的卫生系统，不断地排出多余的液体并带走碎片，以防止肿胀和感染。当这个系统失效时，液体就会积聚，脆弱的组织可能会变得发炎和瘢痕化。这是被称为间质性肺疾病的一组疾病中的核心问题，在这种疾病中，肺组织会变厚、变硬，导致呼吸困难。虽然科学家长期以来一直在研究为肺部提供营养的血管，但淋巴网络在很大程度上仍是一个谜，特别是关于那些告诉这些血管如何运作以及如何与巡逻在组织中的免疫细胞进行交流的具体分子开关。
波士顿大学的研究人员现在将注意力转向了这样一个开关——一种名为 ERG 的蛋白质。在血管的世界里，ERG 被称为“主调节因子”，它是一种有助于保持血管壁强韧且平静的分子，能防止血管变得渗漏或发炎。该团队想要了解这种蛋白质是否在肺部的淋巴管中也扮演着类似的角色。他们将调查重点放在了患有系统性硬化症（一种常导致严重肺部瘢痕化的自身免疫性疾病）的患者身上。通过检查这些患者的肺组织，他们发现了一个显著的模式：淋巴管依然存在，但失去了大部分的 ERG 蛋白质。在健康的肺部，ERG 在这些血管中含量丰富，但在患病肺部，尽管附近的血管仍保留着它，ERG 却消失了。这表明 ERG 的缺失是针对淋巴系统的特异性现象，并且可能是疾病过程中的一个关键因素。
为了理解当淋巴管失去这种蛋白质时会发生什么，科学家们创造了一组特殊的实验小鼠。他们对这些动物进行了基因工程处理，使其能够专门关闭肺部淋巴细胞中的 ERG 基因，而不影响身体的其他部分。当他们关闭该基因时，小鼠并没有立即出现严重纤维化中常见的那种厚重、瘢痕化的肺部。相反，首先发生了一些更为微妙的变化。小鼠的肺开始充斥着免疫细胞。研究人员发现各种类型的白细胞显著增加，包括单核细胞和树突状细胞，它们是人体应对损伤的第一响应者。组织变得发炎，肺细胞内部的遗传指令转向了一种高度戒备的状态，开启了与感染和修复相关的通路。
研究表明，ERG 的缺失导致淋巴细胞失去了其身份特征。通常情况下，这些细胞携带一套特定的指令，告诉它们作为淋巴管运行，从而维持其独特的形状和职责。没有了 ERG，这些细胞停止产生诸如 PROX1 和 FLT4 之类的关键蛋白质，而这些蛋白质对于保持其正确路径至关重要。这就像是卫生工人忘记了他们的制服和培训，变得困惑且效率低下。此外，ERG 的缺失触发了特定类型的免疫信号激增，即干扰素通路。这条通路通常与人体对病毒的反应有关，但在这种情况下，它似乎在驱动肺组织的慢性炎症。研究人员通过在实验室培养皿中提取人类肺淋巴细胞并使用工具沉默 ERG 基因，证实了这一发现；正如在小鼠身上观察到的那样，这些人类细胞也失去了它们的身份标记，并开始产生炎症信号。
这项研究最具有启发性的部分涉及这些困惑的淋巴细胞如何与免疫系统进行互动。利用先进的计算机分析，团队绘制了淋巴管与免疫细胞之间的化学对话图谱。在健康的肺部，这两组群体不断进行沟通，淋巴管发送信号来帮助引导免疫细胞并对其进行控制。在缺乏 ERG 的小鼠体内，这些对话中断了。淋巴细胞停止发送必要的信号，而不再接收指导的免疫细胞开始在肺组织中堆积。这表明 ERG 不仅仅是一个结构性蛋白，还是一个至关重要的通信枢纽，负责维持免疫系统的平衡。如果没有它，淋巴系统无法有效地清理区域，导致炎症堆积，这最终可能为严重肺病中的瘢痕形成铺平道路。
研究人员谨慎地指出，虽然 ERG 的缺失引起了显著的炎症和免疫细胞堆积，但它本身并不会在这些小鼠身上产生典型晚期纤维化中的致密瘢痕组织。这表明 ERG 的缺失很可能是一个设置阶段的早期事件，它创造了一个让炎症滋生的环境，但还需要其他因素来驱动最后的瘢痕化阶段。研究结果与在人类患者身上观察到的情况一致，即患者的 ERG 水平较低，且淋巴身份基因减少。研究结论认为，ERG 是肺部健康的至关重要的守护者，负责维持淋巴管的身份并调节其与免疫系统的相互作用。当这位守护者失踪时，淋巴系统就会衰竭，炎症随之而来，肺部也会变得脆弱，容易受到疾病破坏周期的攻击。这一发现为看待肺部疾病提供了一种新的视角，表明保护或恢复这些特定淋巴开关的功能，可能是预防或治疗导致肺衰竭的炎症的关键。
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