Immune determinants of cellular and humoral non-responsiveness to mRNA/LNP vaccination in immunocompromised individuals
本研究利用整合的多组学方法揭示，尽管抗体失败的机制在不同的继发性免疫缺陷组别中各不相同，但 mRNA/LNP 疫苗接种后出现的 T 细胞功能障碍源于效应分化、代谢信号传导和功能性方面的一套统一缺陷。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
对于大多数人来说，疫苗的作用就像是免疫系统的一次训练演习。它引入病毒的一个无害部分，教导身体的防御机制如何识别并在真正的病毒抵达时将其摧毁。这种训练通常会产生两种类型的保护：抗体，即在血液中游走的 Y 型蛋白质，负责中和入侵者；以及 T 细胞，即专门负责追踪并杀死受感染细胞的特种士兵。在健康人群中，通过传递构建病毒部分的遗传指令来发挥作用的 mRNA 疫苗，已被证明能非常有效地触发这两种反应。然而，对于数百万生活在继发性免疫缺陷症中的人——即由于慢性疾病或必要的药物（如器官移植后使用的药物或癌症治疗药物）导致免疫系统被削弱的情况——这种训练往往会失败。这些人的身体即使在接种了多剂疫苗后，仍无法建立起强大的防御能力，因此在严重的感染面前依然脆弱。理解为什么会发生这种情况至关重要，这不仅是为了保护这些患者，也是为了弄清楚如何为所有人设计更好的疫苗。
由牛津大学科学家领导的一个研究小组致力于解决这个谜团，他们通过仔细观察那些对疫苗反应不佳的人体内部发生了什么来进行研究。他们研究了来自十个不同免疫功能受损患者群体的 217 名个体，包括患有肝脏疾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和器官移植患者，以及接受特定免疫抑制药物治疗的人。所有参与者都接种了两剂 COVID-19 疫苗，但未能建立起足够的抗体。研究人员随后为他们提供了第三剂（加强针），并在接种前后采集了血液样本。通过结合先进的工具来读取细胞的遗传活动并计数特定类型的免疫细胞，他们绘制出了这些患者体内失效的生物通路图谱。
研究表明，疫苗失效的原因并非对每个人都相同；免疫系统的崩溃方式取决于患者的具体病情。对于接受了耗竭 B 细胞药物治疗的患者，主要问题在于剩下的 B 细胞太少，无法完成工作。然而，对于器官移植受者，情况则更为微妙。这些患者拥有正常的 B 细胞数量，且这些细胞甚至能够找到病毒，但它们无法成熟为产生强效、持久抗体所需的特定类型的记忆细胞。研究人员发现，这些患者的 B 细胞处于一种不成熟的状态，无法切换到进行有效保护所需的化学标签形式。这种失败似乎是由一种特定的辅助 T 细胞驱动的，即被称为滤泡辅助 T 细胞（T follicular helper cell）的细胞，这种细胞通常引导 B 细胞进行发育。在移植患者中，这些辅助细胞虽然存在，但在功能上是有缺陷的，无法向 B 细胞发送正确的信号。
尽管抗体失效的原因各异，但 T 细胞失效的原因在几乎所有不同的患者群体中都表现出惊人的连贯性。研究人员发现，在未能产生 T 细胞反应的患者中，未受训 T 细胞（即准备学习新威胁的、新鲜的、未经训练的士兵）的池子比健康人明显更小。这种短缺意味着可用于扩张并对抗病毒的细胞数量较少。此外，那些做出反应的 T 细胞显示出“精疲力竭”或衰老的迹象，其增殖能力以及产生杀死感染细胞所需化学物质的能力都有所下降。一个关键发现是，在这些患者体内，由一种称为 Myc 的蛋白质驱动的特定代谢通路被调低了。这种蛋白质对于细胞快速生长和分裂至关重要。无论患者是否在使用免疫抑制药物，这种代谢引擎通常都在停滞不前，阻止了 T 细胞发起强有力的防御。
研究人员还确定了一种对抗体和 T 细胞成功都至关重要的特定辅助 T 细胞。在对疫苗反应良好的患者中，这些辅助细胞是活跃的、代谢旺盛的，并且能够与其他免疫细胞进行有效沟通。相比之下，在反应不佳的患者中，这些细胞要么缺失，要么处于休眠状态。这项研究表明，这些脆弱患者的免疫系统不仅仅是虚弱，而且在协调反应的能力方面发生了根本性的改变。这种失败不是单一的开关损坏，而是一个涉及细胞数量、细胞成熟度和对抗所需的代谢能量的复杂网络问题。
这些发现为免疫系统在免疫功能受损个体中是如何出错提供了一张清晰的地图。研究表明，如果底层的代谢和信号通路仍然受阻，仅仅增加相同疫苗的剂量可能是不够的。相反，未来的策略可能需要包括提高这些细胞代谢活性或提供缺失的特定信号的方法，例如来自功能性滤泡辅助 T 细胞的帮助。通过理解疫苗失效背后的精确生物学原因，科学家们可以开始设计新的方法，以确保即使是最脆弱的社会成员也能建立起他们所需的保护。
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