Attenuation of neutrophil driven inflammation and fungal growth by pilocarpine hydrochloride
本研究表明，盐酸毛果芸香碱通过同时抑制多种真菌物种的生长，并藉由诱导细胞凋亡和抑制激活来减轻中性粒细胞驱动的炎症，从而减少免疫介导的组织损伤，展现出针对真菌感染的双重治疗益处。
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人体是一座时刻遭受微观入侵者围攻的堡垒，而其第一道防线是由一种被称为中性粒细胞的特化白细胞组成的军队。这些细胞会冲向感染现场（例如眼部的真菌入侵），以吞噬并摧毁威胁。然而，这种防御机制是一把双刃剑。虽然中性فاع中性粒细胞在致力于清除真菌的同时，其激进的活动也会破坏周围健康的组织，导致如真菌性角膜炎等情况下的瘢痕形成和永久性视力丧失。现代医学面临的挑战在于，如何找到一种既能停止感染，又不会引发这种破坏性免疫过度反应的方法。目前的治疗方案仅侧重于杀死真菌，却让身体自身的炎症反应处于不受控制且往往对患者长期健康有害的状态。
爱丁堡大学的研究人员研究了一种利用已知药物——毛果芸香碱盐酸盐（pilocarpine hydrochloride）作为潜在解决方案的方法。这种药物常用于治疗青光眼等非感染性眼疾，通过缩小瞳孔发挥作用。研究团队发现，这种药物具有独特的双重能力：它既能减缓真菌的生长，又能同时平息免疫系统中最为激进的士兵。通过在实验室环境下进行测试，他们发现毛果芸香碱不仅能阻止真菌扩散，还能向中性粒细胞发出信号，使其“退下”、经历一种自然的细胞死亡形式，并停止释放导致组织损伤的有毒物质。这表明，该药物可以通过攻击病原体并同时保护宿主组织，来重新定位其治疗真菌性眼部感染的用途。
研究首先检查了毛果芸香碱对已知会导致眼部感染的不同类型真菌的影响，包括白念珠菌（Candida albicans）、黄曲霉（Aspergillus flavus）和镰刀菌（Fusarium keratoplasticum）。在实验室中，研究人员将这些真菌暴露在不同浓度的药物中。他们观察到，随着毛果芸香碱量的增加，真菌的生长和产生能量的能力显著下降。该药物在阻止真菌改变形态方面特别有效。许多危险的真菌（如念珠菌）可以从简单的酵母形式转变为长而线状的结构，称为菌丝，这使它们能够钻入组织并形成保护性的生物膜。毛果芸香碱阻止了这种转变，使真菌保持在较危险程度较低的状态，并减少了其整体生物量。这种效应在测试的所有三种真菌物种中均保持一致，表明该药物针对的是真菌代谢中的一个基本过程，而非仅仅针对某一特定物种。
随后，团队将注意力转向人类的免疫反应。他们从健康志愿者的血液中分离出中性粒细胞，并将它们暴露在药物中以观察细胞的反应。结果令人瞩目。在高浓度下，毛果芸香碱促使中性粒细胞进入一种被称为细胞凋亡（apoptosis）的程序性细胞死亡状态。这是一个至关重要的区别，因为细胞凋亡是一种安静、有序的细胞死亡方式，不会像细胞单纯被挤压或中毒导致的混乱死亡那样触发进一步的炎症。通过鼓励中性粒细胞“和平地”死亡，该药物有效地减少了感染现场活跃士兵的数量，从而限制了对眼部组织造成的潜在附带损伤。
研究人员接着观察了仍存活的中性粒细胞的行为。通常情况下，当这些细胞检测到感染时，它们会变得活跃，改变形状以向威胁移动，并释放如活性氧和酶等强力武器来杀灭入侵者。研究显示，毛果芸香碱阻断了这些行动。受处理的中性粒细胞无法有效地改变形状，并失去了向引导其前往感染部位的化学信号迁移的能力。此外，该药物显著降低了活性氧的产生以及用于破坏病原体的酶的释放。甚至中性粒细胞细胞外陷阱（即细胞抛出的捕获并杀死真菌的 DNA 和蛋白质网）的形成，在药物存在的情况下也被削弱了，尤其是在免疫反应是由化学信号而非直接接触死掉的真菌部分所驱动的情况下。
为了在更真实的物理环境中验证这些效果，科学家们创建了一个受真菌感染的人类角膜三维模型。他们构建了一个充满胶原基质的小型腔室，模拟眼睛基质层（角膜中间层）的结构。他们将真菌引入一侧，将中性粒细胞引入另一侧，让免疫细胞向感染处迁移。在未经处理的模型中，真菌在组织中表现出侵略性生长，大量中性粒细胞涌入，造成了感染与炎症交织的混乱场景。而在经过毛果芸香碱处理的模型中，真菌的生长明显受到抑制，且只有极少数中性粒细胞迁移进入组织。该药物成功创造了一个感染被遏制且免疫系统未发生过度反应的场景，有效地保护了角膜模型的结构完整性。
然而，研究人员也注意到一个潜在的复杂情况。虽然该药物对真菌和免疫反应有效，但它确实会对角膜细胞本身产生一些变化，导致组织模型中的细胞死亡。这表明，虽然该药物在减少炎症和真菌生长方面展现出巨大潜力，但其使用需要经过仔细平衡，以避免伤害眼睛自身的细胞。研究结论认为，毛果芸香碱盐酸盐提供了一种治疗真菌感染的新颖方法，因为它在两个层面发挥作用：它既阻碍了真菌的生长和扩散，又同时平息了免疫系统破坏性的倾向。这种双重作用可以为治疗真菌性角膜炎等疾病提供新的治疗策略，在这种疾病中，目标是在清除感染的同时，不以牺牲患者的视力作为代价来应对身体自身的防御机制。
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