SPRINT enables spatial proteomic profile reconstruction through multimodal fusion of histology and transcriptomics
SPRINT 是一个多模态计算框架，通过融合空间转录组学和 H&E 组织学图像来重建空间蛋白质组图谱，从而克服单模态方法的局限性，以准确推断蛋白质分布、支持跨物种分析并增强组织结构域的特征化。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
组织不仅仅是细胞的静态集合，它们是动态的、有组织的城市，不同的“街区”执行着特定的任务。为了理解这些城市如何运作，特别是在健康与疾病状态下，科学家不仅需要看到存在哪些细胞，还需要看到它们究竟在做什么。几十年来，最详细的组织活动图谱一直依赖于测量 RNA——即细胞用来构建蛋白质的分子指令。然而，RNA 只是蓝图；蛋白质本身才是执行工作的工人、机器和信号。虽然我们现在已经可以绘制出组织样本中基因活跃的位置，但在这些精确位置上测量实际蛋白质的过程却一直十分困难、昂贵且缓慢。这一差距让研究人员只能获得局部的信息，即知晓了设计图纸，却错过了施工现场。
一种名为 SPRINT 的新型计算工具为填补这些缺失的细节提供了方法。通过结合两种已经广泛获取的数据——组织显微图像和基因活性图谱——SPRINT 可以高精度地预测特定蛋白质的位置。这项研究背后的研究人员来自哈尔滨工业大学，他们开发了一个系统，该系统能够学习组织在显微镜下的外观、基因开启情况以及由此产生的蛋白质最终去向之间的关系。一旦经过训练，该系统就可以为那些从未直接测量过蛋白质的组织切片重建详细的蛋白质图谱，从而有效地将标准的显微镜载玻片和基因图谱转化为全面的蛋白质图谱。
在空间上绘制蛋白质图谱具有显著挑战性，因为蛋白质的行为与基因不同。一些蛋白质与组织的物理形状紧密相关，例如构成血管壁或皮肤外层的蛋白质，它们在显微镜图像中很容易被发现。然而，另一些蛋白质则参与复杂的化学信号传导或免疫反应，不会留下清晰的视觉痕迹。仅依赖显微图像的传统方法往往会遗漏这些“隐形”蛋白质，而仅依赖基因图谱的方法则可能不准确，因为蛋白质在细胞中的含量并不总是与其对应的基因指令量相匹配。研究人员发现，仅依赖其中一种来源会限制观察完整图景的能力。
为了解决这个问题，团队创建了一个框架，将显微图像和基因图谱视为描述同一生物现实的两种互补语言。系统首先观察组织图像以理解其物理结构，例如细胞的排列和组织的纹理。然后，它查看基因表达数据以了解这些细胞的分子状态。通过融合这两股信息流，该模型学会了即使在蛋白质在图像中并不明显，或者基因指令对最终蛋白质量的预测能力较弱时，也能预测蛋白质的位置。该系统设计具有灵活性，既能处理显示单个细胞细节的高分辨率图像，也能处理捕捉更广泛组织模式的低分辨率图像，确保其适用于各种实验室设备。
研究人员在多种生物样本上测试了这种方法，以观察其是否能超越特定训练数据的局限进行泛化。他们首先从人类扁桃体组织开始，用一个切片训练模型，然后要求模型预测来自不同个体的另一个完全不同的切片中的蛋白质位置。系统成功重建了数十种蛋白质的空间模式，包括涉及免疫防御和组织结构的蛋白质。其表现优于仅依赖图像或基因的现有方法，能够准确捕捉组织的宏观组织结构和局部蛋白质分布的微观细节。即使在研究人员使用分辨率较低的图像进行测试的小鼠脾脏组织时，这一成功依然成立，证明了该系统可以在不损失预测能力的情况下适应不同的图像质量。
或许最严格的测试涉及一份人类大脑样本，研究人员将单个组织切片沿对角线切开。他们用其中一半进行训练，并要求模型预测另一半（一个从未见过的区域，其中包含不同类型的细胞和不同比例的成分）的蛋白质景观。尽管存在这种空间分离和细胞组成的转变，模型仍能准确重建该未知区域的蛋白质模式。它正确识别了复杂的生物程序，如免疫激活区域和组织修复区域，这表明它已经学习到了连接组织结构、基因活性和蛋白质位置的基本规则，而非仅仅是死记硬背训练样本的具体布局。
这种方法的效用不仅在于填补缺失的数据。当研究人员利用重建的蛋白质图谱来辅助识别组织内的不同区域时，结果明显比仅使用基因数据或图像更加清晰。在小鼠脾脏和大脑样本中，加入预测的蛋白质信息有助于计算机区分原本模糊在一起的解剖区域，例如脾脏的边缘区。这表明，该系统生成的蛋白质图谱提供了对于理解组织如何组织及其如何响应疾病至关重要的生物学细节水平。
研究人员还探索了这种方法是否可以跨物种以及用于蛋白质以外的分子。他们在人类乳腺组织上训练模型，并将其应用于小鼠乳腺组织，在从未见过小鼠蛋白质数据的情况下，成功预测了小鼠样本中的蛋白质位置。这表明组织结构、基因与蛋白质之间的关系具有足够的保守性，可以实现人类与小鼠之间的迁移。此外，他们还将该框架应用于代谢物（细胞用于能量和信号传导的小分子）。通过直接在代谢物数据上训练系统，他们能够在小鼠大脑中重建这些分子的空间图谱，这表明其底层策略并不局限于蛋白质，也可以通过调整来重建各种类型的分子景观。
这项工作为从现有生物数据中提取最大价值建立了一种新途径。许多研究实验室已经拥有庞大的组织图像和基因图谱档案，但这些样本的蛋白质数据往往缺失或不完整。SPRINT 提供了一个通用的框架来完善这些空间分子图谱，使科学家能够推断出蛋白质（以及潜在的其他分子）在不同组织、物种和成像条件下的存在及位置。通过弥合易于测量的数据与我们需要了解的知识之间的鸿沟，这一工具为更全面地理解生命的分子架构打开了大门，将部分的快照转变为关于组织如何构建及运作的全面视图。
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