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Uni-TINT: Unifying T and Innate Lymphoid Cell Taxonomy with a high resolution, pan-disease and pan-tissue single-cell transcriptomic atlas

Uni-TINT 展示了一个统一的、高分辨率的全疾病与全组织单细胞转录组图谱，该图谱包含 346 万个 T 细胞和先天淋巴细胞，它建立了一套标准化的分类学以解析多样化的细胞亚型，揭示了如肿瘤相关调节性 T 细胞等新颖群体，并为健康与疾病状态下的免疫研究提供了一个全面的参考框架。

原作者： Jinmiao Chen, Samuel W.J. Chuah, Mengwei Li, Kok Siong Ang, Nicholas Gascoigne

发布于 2026-10-09

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CC BY 4.0

原作者： Jinmiao Chen, Samuel W.J. Chuah, Mengwei Li, Kok Siong Ang, Nicholas Gascoigne

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ⚕️ 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。阅读完整免责声明

人类免疫系统是一个庞大且复杂的细胞网络，这些细胞在体内巡逻，通过区分敌我来维持我们的健康。在其最重要的士兵中，包括 T 细胞和先天淋巴细胞。T 细胞是适应性专家；它们学习识别特定的威胁，如某种特定的病毒或癌细胞，并进行针对性攻击。先天淋巴细胞则是快速响应者，无需预先学习特定的敌人，就能随时准备对一般的危险信号做出反应。虽然科学家们早已知晓这些细胞的存在，但要准确理解它们在身体不同部位以及在不同疾病中的具体作用一直非常困难。这就像试图通过只观察一个社区来了解一座城市一样，以往的研究往往侧重于单一疾病或单一组织，导致宏观图景变得支离破碎。如果没有一张统一的地图，很难判断在患有癌症的肺部发现的细胞，与在健康人的血液中发现的细胞在本质上是否相同，或者它们是否只是因为所处的环境不同而表现出不同的行为。

为了解决这个问题，研究团队构建了一个名为 Uni-TINT 的大规模、统一的人类免疫系统图谱。他们收集了来自近 1,900 个不同样本的数据，代表了来自 194 项独立研究的 346 万个独立细胞。这些样本涵盖了 166 种不同的疾病状况和 66 种不同类型的组织，范围从健康的器官到各种形式的癌症和感染。通过将所有这些信息整合在一起，研究人员创建了一个高分辨率的图谱，使他们能够从整体上观察免疫系统。他们不仅是在计数细胞，还通过根据遗传构成和特定角色对其进行精细标注，将它们分成了 207 个截然不同的组别。这一过程表明，这些细胞比此前认为的更加多样化且具有适应性，它们会根据自己是在健康组织、炎症器官还是肿瘤中，而改变其行为。

该图谱中最显著的发现之一涉及一类被称为调节性 T 细胞的特定细胞群。这些细胞通常扮演“维和人员”的角色，通过平息免疫系统的反应来防止其攻击自身组织。研究人员发现了一种全新的、高度专业化的这类细胞版本，它们似乎在实体瘤（如乳腺癌、肺癌和肝癌）中茁壮成长。这些细胞似乎会渗透进肿瘤组织，并积极抑制免疫系统对抗癌症的能力，实质上是在帮助肿瘤隐藏自己。为了证实这一点，团队使用了空间转录组学技术，该技术允许科学家精确观察细胞在组织样本中的具体位置。他们发现，这些特定的调节细胞几乎只存在于肿瘤组织中，而在健康组织中则不存在，从而证实了它们保护癌症的作用。这一发现表明，针对这一特定细胞群可能会成为帮助免疫系统识别并摧毁实体瘤的新途径。

该图谱还揭示了一些数量极少的罕见且此前难以发现的细胞群体。例如，研究人员鉴定出一种生活在胸腺（免疫细胞受训的器官）中的特定调节性 T 细胞，以及另一种出现在患有 COVID-19 等病毒感染人群血液中的细胞。这些细胞如此稀有，以至于在较小的研究中经常被忽略，但由于这个新图谱的规模巨大，团队得以发现它们。他们还发现了一组自然杀伤细胞（属于先天免疫系统的一部分），这些细胞的表现就像拥有对过去感染的“记忆”一样。与典型的、反应迅速后便会消退的先天免疫细胞不同，这些细胞似乎能记住过去的遭遇，并在再次遇到威胁时做出更强烈的反应。研究人员在未接受过任何特殊治疗的患者身上发现了这些具有“记忆力”的细胞，这表明这种记忆能力可能会在人体发生疾病期间自然产生，为我们如何在不先在实验室培养细胞的情况下增强免疫系统开辟了新的可能性。

除了发现新的细胞类型外，研究人员还利用这张图谱来理解免疫系统不同部分之间是如何进行交流的。他们观察了一组使用不同受体来识别威胁的非常规 T 细胞。通过将这些细胞的遗传图谱与它们使用的特定受体数据相结合，他们发现了细胞所携带的受体类型与其表面携带的特定蛋白质之间的联系。这表明，这些细胞识别目标的方式与其携带的工具密切相关，从而为它们的功能提供了更清晰的图像。此外，团队还能够鉴定出一小群已经癌变的未成熟干细胞。通过将这些病变细胞与来自同一图谱的健康干细胞进行对比，即使不通过显微镜观察细胞，他们也能看到将正常细胞转变为白血病细胞的遗传变化过程。

Uni-TINT 的价值在于它能够为混乱的系统带来秩序。在这项工作之前，科学家们常常因每个人对同一种细胞使用不同的名称和定义而难以进行比较。该图谱提供了一种统一且一致的语言，用于描述跨越所有疾病和组织的免疫细胞。它表明，免疫系统并非一个静态的、由固定部件组成的集合，而是一个动态的景观，细胞会根据其环境不断改变其身份和功能。通过提供一个覆盖人类健康与疾病全谱系的详细参考，这一资源为研究人员提供了一个强大的工具，用以识别新的治疗靶点，并理解人体防御自身的复杂方式。这张地图不仅列出了细胞，还讲述了它们如何生存、适应以及有时如何失效的故事，为开发能够与免疫系统协同工作而非与其对抗的疗法提供了更清晰的前行路径。

Uni-TINT 技术摘要：统一 T 细胞与固有淋巴细胞分类学

问题陈述
T 细胞和固有淋巴细胞（ILCs）在不同组织和疾病状态下表现出广泛的表型多样性。然而，当前的免疫图谱受到注释标准不统一的限制，难以进行跨研究比较和生物学解释。现有的规模化图谱往往缺乏对疾病和组织背景的全面覆盖，或者提供的注释粒度过粗，无法捕捉罕见细胞状态或过渡表型。此外，在细胞类型与细胞状态的定义及层级化注释方面，特别是在针对具有可塑性的群体（如 CD8+ T 细胞和非典型 T 细胞）时，仍缺乏共识。

方法论
作者构建了 Uni-TINT（Unifying T and INnate lymphoid cell Taxonomy），这是一个高分辨率、泛疾病、泛组织的单细胞转录组图谱。

数据策展： 该图谱整合了来自 194 项研究中 1,869 个样本的 346 万个细胞，涵盖 166 种疾病亚型和 66 种组织类型。数据源自通过 DISCO 数据库获取的公开 10x Genomics scRNA-seq 数据集。
处理流程： 采用了两阶段、迭代式的手动注释过程。
1. 纯化： 通过初始聚类和差异表达基因（DEG）分析来分离纯净的 T 细胞和 ILC 群体，去除非目标细胞（如 B 细胞、髓系细胞）。
2. 细分亚型： 将纯化后的数据分为主要谱系（CD4+ T、CD8+ T、非典型 T、NK、辅助型 ILC 和未成熟细胞）。通过迭代聚类、DEG 计算和基因模块评分来定义亚型和功能状态。
注释策略： 注释采用层级化方式，定义了细胞谱系、亚型（如 Th1、Tc17）、记忆状态、分化表型（如静息、效应、耗竭）以及功能表型。元数据（疾病、组织、年龄、HLA）经过了人工策展和统一化处理。
验证与整合： 研究整合了单细胞 TCR 测序（scTCR-seq）数据，以将基因表达与受体使用情况联系起来。利用来自多种实体瘤的空间转录组学（10x Visium）数据来验证特定的图谱衍生特征。此外，还利用了 in silico 工具（Metascape、scMetabolism、CytoSig、inferCNV）进行功能富集、代谢谱分析、细胞因子响应预测以及拷贝数变异（CNV）分析。

核心贡献与结果

统一分类学： Uni-TINT 解析了包括常规和非典型 T 细胞、NK 细胞、辅助型 ILC、胸腺细胞和造血祖细胞在内的 207 种截然不同的细胞亚型和状态。它为跨不同生物学背景的细胞类型和状态注释提供了一个一致的框架。
CD4+ T 细胞特征分析：
- 识别出九个具有不同表型的 CD4+ 调节性 T 细胞（Treg）集群（例如 Tr1、Tfr、细胞毒性、炎症性）。
- 发现： 特征化了 CD4_Treg_8，这是一个在实体上皮癌（BRCA、HCC、NSCLC 等）和溃疡性结肠炎中富集的集群。该集群表达特定的基因特征（CXCL13、KLRB1、ADGRG1、BHLHE40、MYO7A、PTPN13、CSF1），并表现出在高水平的免疫抑制通路和 O-聚糖生物合成方面的富集。
- 验证： 空间转录组学证实，与正常组织相比，CD4_Treg_8 的特征几乎完全富集在肿瘤组织中，验证了其作为上皮恶性肿瘤中浸润性免疫抑制群体的作用。
罕见 CD8+ T 细胞群体：
- 识别出两个罕见的 CD8+ Treg 群体：CD8_Treg_1（FOXP3+、CD103+，起源于健康胸腺）和 CD8_Treg_2（KIR+、FOXP3-，源自 COVID 血液样本）。
- 这些发现证明了该图谱能够检测到在较小规模研究中经常被遗漏的罕见群体（占 CD8+ T 细胞的 0.1–1%）。
非典型 T 细胞与 TCR 关联：
- $\gamma\delta$ T 细胞： 整合的 scTCR-seq 揭示了共受体表达与 TRDV 基因使用之间的功能联系。TRDV1 和 TRDV3 亚型主要表达 CD8 异二聚体，而 TRDV2/GV9 亚型大多为双阴性（DN）。作者认为这与抗原识别机制（MHC 样 vs. 磷酸抗原识别）相关。
- iNKT 细胞： 识别出一个微小的 iNKT 集群（DN_3），其特征为 TRAV10-TRAJ18 和 TRBV25-1 的使用。配对 TCR 的分析重现了不变 $\alpha$ 链与高度可变 $\beta$ 链（CDR3 $\beta$ ）配对的现象，后者决定了 TCR 对 CD1d 的亲和力。
固有淋巴细胞 (ILCs)：
- 表征了辅助型 ILC（ILC1/2/3）和 NK 细胞亚群（NK1、NK2、中间态和双阳性/双阴性）。
- 记忆样 NK 细胞： 在病毒性疾病患者和葡萄膜黑色素瘤患者中分别识别出两个细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞集群（NK2_3 和 NK2_4）。通过 in silico 细胞因子响应分析（CytoSig）验证了它们对 IL12、IL15 和 IL18 的潜在响应能力，表明这种表型可以在没有体外刺激的情况下在疾病背景下自然产生。
恶性造血干细胞 (HSCs)：
- 通过跨研究比较识别出一个微小的恶性 HSC 集群（HSC_1），该集群在混合表型急性白血病（MPAL）中富集。
- 与健康 HSC 相比，HSC_1 显示出谱系基因（CD2、CD7、CD56、CD3）的上调和染色体异常（通过 inferCNV 检测），证实了其恶性本质以及在双谱系 MPAL 背景下的 T 谱系起源。

意义与主张
论文声称 Uni-TINT 通过提供一个统一的高分辨率参考，解决了免疫图谱中的关键空白，实现了跨疾病和组织的细胞类型与状态定义的协调统一。

参考框架： 它作为一个全面的目录供研究人员对比新数据，从而促进对罕见或过渡性细胞状态的识别。
发现平台： 该图谱能够发现新的细胞群体（如胸腺 CD8+ Tregs、实体癌相关 Tregs）和功能关联（如 $\gamma\delta$ TCR 共受体联系），这些在孤立的研究中难以检测。
验证效用： 研究表明，图谱衍生的特征可以通过正交技术（如空间转录组学和 in silico 工具）成功验证，确立了 Uni-TINT 作为下游假设生成和靶点验证平台的地位。
临床相关性： 通过识别特定的免疫抑制集群（如 CD4_Treg_8）和恶性干细胞群体，该图谱为免疫疗法提供了潜在靶点，并为广泛病理学背景下的疾病机制提供了见解。

作者总结道，Uni-TINT 不仅仅是一个静态的地图，而是一个动态的发现平台，其数据和注释可通过 DISCO 门户和 CELLiD 注释工具进行获取。

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