Rethinking Hereditary Cancer Testing Eligibility: A Five-Domain Framework Beyond Family History Gating
本文提出了 KinGen 标准，这是一个包含五个领域的框架，旨在通过整合普遍的诊断触发式筛查、体细胞-生殖系配对分析、多基因风险评分以及结构性公平条款，超越传统的家族史门槛限制，从而提高遗传性癌症检测的敏感性、公平性和全面性。
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几十年来，医生一直依靠家谱来决定谁应该接受遗传性癌症风险检测。这种逻辑看似合理：如果父母或兄弟姐妹患有癌症，尤其是发病年龄较轻，那么下一代可能会携带通过血液传承的危险基因缺陷。这种被称为“家族史门槛”（family history gating）的方法，一直是确定谁能进行基因检测的标准规则。检测本身旨在寻找一个人 DNA 中特定的错误，称为致病变异（pathogenic variants），这些变异会显著增加患乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌等疾病的概率。发现这些错误可以让医生提供挽救生命的治疗或预防性手术。然而，这种方法假设每个家庭都有完整且准确的历史记录，并且假设癌症只会在有明显模式的家族中出现。实际上，由于领养、疏远或早逝，许多人并不了解完整的家族病史，而且即使家族中没有其他人被诊断出疾病，某些遗传风险也可能出现。
一项新的提议挑战了“必须有癌症家族史才能进行检测”这一长期以来的规则。研究人员开发了一个名为“KinGen 标准”（KinGen Criteria）的五部分框架，认为目前的系统漏掉了太多需要帮助的人。作者们是一群遗传咨询师和临床医生，他们审查了数千项研究，以证明仅依赖家族史无法识别出大量携带危险基因变异的人。在一项针对近 4,000 名乳腺癌女性的大规模研究中，旧规则仅识别出了约 70% 实际携带遗传风险的人。在患有前列腺癌的男性中，漏掉的情况更多，仅发现了约 58% 的携带者。其他研究发现，在那些不符合旧有家族史要求的群体中，发现遗传风险的比例与符合要求的人几乎相同。这表明，目前的这种门槛式管理方法并不能有效地在“需要检测的人”和“不需要检测的人”之间做出区分。
该提案提出了一种更简单、更直接的方法。新框架建议，不再等待家族史的出现，任何被诊断出特定类型癌症的人都应立即接受检测，无论其年龄或家族背景如何。这包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、子宫癌、前列腺癌以及一种特定类型的胃癌。它还涵盖了任何在 25 岁之前被诊断出患有任何癌症的人，或者一生中患有两种或两种以上独立癌症的人。通过在确诊时进行检测，医生可以捕捉到那些原本会被隐藏起来的遗传风险。此外，该提案建议，当患者被诊断出疾病时，医生应同时订购两项测试：一项用于检查肿瘤本身，另一项用于检查患者的遗传 DNA。目前，医生通常在看到肿瘤结果后才订购基因检测，这种延迟可能会使关键治疗决策推迟数周。同时进行这两项检测可以确保患者更快地获得正确的治疗。
该提案还关注了那些从未患过癌症但担心自身风险的人。在新系统下，如果一名家族成员被发现具有遗传风险，其近亲应被提供全套基因检测面板，而不仅仅是针对该家族成员所发现的特定错误的检测。这是因为亲属可能携带另一种同样危险的遗传错误，而第一项测试可能会漏掉它。该框架还引入了一种新的评估方法，为没有已知家族史的女性使用多基因风险评分（polygenic risk score）。该评分通过汇总数千个微小的常见遗传变异来估算一个人的整体风险。虽然目前的指南认为该评分尚未准备好用于临床，但作者认为它应该成为标准评估的一部分，特别是结合乳腺密度和生育史等因素时。这种方法旨在更加公平，特别是在帮助那些因领养、父母早逝或家族疏远而无法提供家族史的人群方面。
研究人员承认，他们的新系统尚未在大型现实世界试验中得到证实，并且需要医院和保险公司的运作方式做出改变。他们还指出，检测更多的人不可避免地会导致发现更多不明原因的遗传变异，这可能会让患者感到困惑。然而，他们认为现有的系统已经让太多人失去了机会。通过取消对家族史的严格要求，并整合同时检测和风险评分等新工具，KinGen 标准旨在建立一个能更早捕捉到更多遗传风险的安全网。其目标是确保一个人获得挽救生命的遗传信息的能力，取决于其实际的医疗状况，而不是取决于他们是否能记住或报告一个可能不完整或已丢失的家族故事。
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