Hexokinase 2 Inhibition Attenuates Microglial Activation and Neuronal Degeneration Following Traumatic Brain Injury
本研究表明，在损伤后给予糖酵解抑制剂 3-溴丙酮酸 (3-BP) 可减轻创伤性脑损伤大鼠模型中的小胶质细胞激活和神经炎症，同时保护海马神经元完整性并改善神经功能与认知结果，这表明靶向己糖激酶 2 相关代谢通路是限制继发性脑损伤的一种潜在治疗策略。
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当大脑遭受剧烈撞击时，损伤并不会随着冲击的结束而停止。在随后的数小时和数天内，大脑会发起一场复杂的内部防御，而这场防御有时会反噬自身。这种二次伤害波涉及大脑自身的免疫细胞，这些细胞变得过度活跃，并释放出伤害健康组织的化学物质。与此同时，这些细胞内部的能量系统转向了一种高速且低效的模式，从而助长了这种破坏性的炎症。科学家们长期以来一直怀疑，如果他们能够平息这场代谢之火，或许就能保护大脑免受进一步伤害。问题在于，是否可以通过关闭一个控制这种能量转变的特定开关，从而在不关闭大脑必要修复工作的前提下阻止损伤。
来自韩国翰林大学的研究团队试图利用大鼠创伤性脑损伤模型来测试这一想法。他们将目光锁定在一种被称为己糖激酶 2（hexokinase 2）的蛋白质上，该蛋白质充当了特定类型能量生产的守门员。在正常情况下，脑细胞使用一种稳定、高效的过程来产生动力。然而，当大脑中的免疫细胞检测到损伤时，它们通常会转向一种更快、效率较低的方法，这种方法会产生大量的热量和化学副产物，就像汽车发动机在空挡状态下疯狂轰鸣一样。这种转变是由己糖激酶 2 蛋白质驱动的。研究人员希望观察通过一种名为 3-溴丙酮酸（3-bromopyruvic acid）的药物阻断这种蛋白质，是否能阻止免疫细胞变得具有破坏性，从而挽救脑细胞并改善康复情况。
为了进行这项研究，团队在成年大鼠的大脑中诱发了受控损伤，模拟人类事故中出现的损伤类型。在损伤发生后，他们给一组大鼠注射了一次该药物，而另一组大鼠则接受了无害的盐水溶液。随后，他们密切观察了接下来一周内发生的情况。结果显示，该药物的效果正如研究人员所预期的那样。在接受治疗的大鼠大脑中，己糖激酶 2 蛋白质的水平与未受治疗组相比显著下降。这种减少伴随着大脑免疫细胞明显的平息。这些细胞不再肿胀并变得具有攻击性，而是保持较小的体积且活性较低。
研究通过测量特定的标志物来确认这种变化。研究人员发现，接受治疗的大鼠表现出更少的免疫细胞吞噬健康组织或释放损伤神经元的炎症化学物质的迹象。在负责记忆和学习的大脑区域——即海马体中，该药物防止了此类损伤后通常会发生的脑细胞死亡。虽然未受治疗的大鼠失去了大量的这类细胞，但接受治疗的大鼠保留了大部分细胞。此外，对于接受药物治疗的动物来说，脑细胞之间对于通信至关重要的结构性连接也保持得更加强韧。
这些物理层面的变化转化为了现实世界中的功能改善。研究人员通过将大鼠置于一个带有隐藏平台的池水中，测试了大鼠的学习和记忆能力。接受药物治疗的大鼠比未接受治疗的大鼠更快地学会了平台的位置。当平台被移除时，它们也表现出更好的位置记忆。除了这些认知方面的提升外，接受治疗的大鼠还更快地恢复了身体平衡和协调能力，在损伤后的几天内表现出较少的神经功能障碍迹象。
研究结果表明，针对大脑免疫细胞的能量代谢是限制创伤性脑损伤后继发性损伤的一种可行方法。通过阻断己糖激酶 2 蛋白质，该药物防止了免疫细胞进入破坏性的高能状态。这使得大脑能够比未接受治疗时更好地保持其结构和功能。研究人员指出，虽然该药物有效，但它并非万能药，且该研究局限于雄性大鼠和较短的观察期。然而，研究结果提供了一条清晰的前进路径，表明管理大脑免疫反应的代谢燃料可能是保护大脑免受创伤影响的一种强有力的策略。
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