Metabolic profiling of CAR T-cells in patients reveals a shift toward amino acid-supported OXPHOS and informs transporter engineering
本研究确定了输注后 CAR T 细胞从糖解作用向氨基酸驱动的氧化磷酸化作用的代谢转变是决定疗效的关键因素，揭示了患者体内氨基酸的耗竭限制了 T 细胞功能，并证明通过工程化手段使 CAR T 细胞过表达特定的氨基酸转运体（SLC1A5、SLC7A1、SLC38A9）可以增强其持久性和抗白血病活性。
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人类免疫系统是一个庞大的内部防御网络，而在这些最专业的士兵中，T细胞便是其中的佼佼者。这些细胞在体内巡逻，随时准备识别并摧毁入侵者或病变细胞。近年来，医生们已经学会了如何利用这种力量：通过提取患者自身的T细胞，在实验室中对其进行重新编程，使其能更好地猎杀癌症，然后再将其回输给患者。这种被称为CAR T细胞疗法的治疗方法已经挽救了许多生命，特别是在患有某些类型血液癌症的儿童身上。然而，这种疗法并非对所有人有效。有时，这些经过工程化改造的细胞在被送回体内后，会失去力量或消失得过快。为了使这种疗法更加可靠，科学家需要准确了解这些细胞在活体人类体内是如何生存和运作的，因为人体环境与它们在制造过程中所生长的营养丰富的培养皿截然不同。
来自美国国家卫生研究院（NIH）及合作机构的一个研究小组，通过研究这些抗癌细胞的内部能量系统，对这一问题进行了深入研究。他们发现，一旦这些细胞进入患者体内，它们产生能量的方式就会发生剧烈的转变。在回输前，这些细胞高度依赖糖分来获取能量，就像汽车依靠汽油行驶一样。但在进入患者体内后，它们转向了一种不同的燃料来源：氨基酸，即蛋白质的构建模块。这种新的工作方式让细胞能够更持久地维持攻击。研究人员还发现，人体对癌症治疗本身的反应创造了一个严酷的环境，导致这些氨基酸变得稀缺。通过理解这种挣扎，该团队设计出了一种新版本的疗法，帮助细胞更有效地捕捉这些稀缺的营养物质，从而在实验室测试中展现出更强大的抗癌能力。
CAR T细胞的旅程始于实验室，在那里，科学家们在充满充足营养和氧气的条件下培育它们。在这种舒适的环境中，细胞依靠糖进行代谢，这一过程被称为糖酵解。对于在培养皿中进行快速生长而言，这种方式非常高效。然而，一旦这些细胞被注入患者体内，环境就会发生剧烈变化。患者的身体往往承受着癌症以及为准备治疗而进行的化疗所带来的压力。为了观察接下来会发生什么，研究人员开发了一种新方法，用于测量从患者身上采集的单个细胞的能量习惯。他们使用了一种追踪细胞制造了多少蛋白质的方法，这可以作为衡量其整体能量和活跃水平的可靠指标。
当他们分析了回输一两周后从患者身上采集的细胞时，发现了一个令人惊讶的转变。这些细胞已基本放弃了基于糖的代谢。相反，它们转向了一个更复杂的系统，依赖氧气和氨基酸来产生能量。这种转变并非随机发生的；而是在不同患者和不同工程化细胞之间观察到的一个一致模式。研究人员观察到，那些成功扩张并清除癌症的细胞，正是那些最有效地完成了这种转变的细胞。具体而言，一类看起来像“干细胞”的细胞——即具有长期生存能力的年轻且多功能的细胞——是对这种新型氨基酸驱动能量系统依赖程度最高的。在实现完全缓解的患者体内，这些细胞的数量更高，这表明这种代谢转变是治疗成功的关键因素。
研究还揭示了为什么这种转变难以维持。随着工程化T细胞开始增殖并对抗癌症，它们触发了患者体内的剧烈免疫反应，通常会导致一种被称为细胞因子释放综合征的状况。这是一种强烈的炎症状态，人体会释放大量的信号蛋白。研究人员在测量患者处于这种高峰炎症阶段时的血液时发现，几种关键氨基酸（特别是谷氨酰胺和精氨酸）的水平已经降至极低水平。炎症实质上剥夺了血液中T细胞生存所需的燃料。这是一场与时间的赛跑：细胞需要氨基酸来维持引擎运转，但身体对治疗本身的反应却在消耗这些供应。
为了解决这个问题，研究人员研究了那些表现最出色的细胞的遗传指令。他们发现，成功的细胞调高了特定基因的“音量”，这些基因在细胞表面充当门或转运体。这些转运体是专门负责将氨基酸从周围环境中拉入细胞内的蛋白质。研究人员确定了三种在执行这项工作时特别有效的转运体。随后，他们设计了带有额外转运体拷贝的新型CAR T细胞，这相当于为细胞配备了更大的网，以捕捉稀缺的营养物质。
当他们在实验室测试这些“装甲化”细胞时，结果非常明确。在正常条件下，新细胞的表现与标准细胞相似。但当研究人员创造了一个氨基酸水平极低的压力环境（模拟患者体内的严酷条件）时，装甲化细胞表现出色。它们能够维持能量生产并继续杀死癌细胞，而标准细胞则表现挣扎并失去了效力。在利用白血病小鼠进行的测试中，即使给予的细胞数量较少，装甲化细胞清除癌症的速度更快、更彻底。
这项工作为改进癌症免疫疗法提供了新的蓝图。它表明，这些疗法的成功不仅取决于细胞本身的设计，还取决于它适应人体代谢挑战的能力。通过认识到氨基酸是长期生存的关键燃料，以及身体的炎症反应会造成这种燃料的短缺，科学家现在可以设计出能更好地应对压力的细胞。研究表明，未来的疗法可以设计得更具韧性，以确保细胞拥有完成消除癌症任务所需的资源。
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