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Lymphodepletion-Free Intra-CSF versus Intravenous Infusion of CD19/CD22 Bispecific CAR-T for Adults with Relapsed/Refractory CNS B-Cell Malignancies

这项单臂试验表明，对于患有复发/难治性中枢神经系统 B 细胞恶性肿瘤的成人，无需淋巴耗竭的脑脊液内注射 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 细胞具有良好的安全性，无严重的全身毒性，并实现了高缓解率和长期生存。

原作者： Qingming Wang, Jing Xu, Longlong Ye, Jing Cheng, Ling Zhang, Zhenjiang Li, Haixiang Wan, Xiaoyan Jiang, Hui Huang, Xiaohui Sun, Fang Xiang, Xuedong Sun, Danhong Wang, Wenbin Li, Mo Li

发布于 2026-09-08

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CC BY 4.0

原作者： Qingming Wang, Jing Xu, Longlong Ye, Jing Cheng, Ling Zhang, Zhenjiang Li, Haixiang Wan, Xiaoyan Jiang, Hui Huang, Xiaohui Sun, Fang Xiang, Xuedong Sun, Danhong Wang, Wenbin Li, Mo Li

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

中枢神经系统，即大脑和脊髓，是一座由高度选择性屏障保护的堡垒，该屏障能阻止血液中的大多数物质进入。虽然这种保护对健康至关重要，但当癌症扩散到这一区域时，它便成了一个致命的障碍。标准的化疗药物通常无法穿透这层屏障，导致大脑或其周围液体中的肿瘤在很大程度上处于无人问津的状态。几十年来，医生们一直难以治疗这些孤立的癌症，它们往往会迅速复发且难以控制。一种被称为 CAR-T 疗法的新型疗法在治疗血液癌症方面展现出了巨大的潜力，该疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其能够追踪并摧毁癌细胞。然而，当这种疗法通过静脉注入全身时，它面临着两个主要问题：免疫细胞难以穿过屏障到达大脑，且治疗往往会在全身引起严重的副作用，导致患者在接受新细胞治疗前必须经历痛苦的化疗。

南昌大学及其合作机构的研究团队决定尝试一种不同的方法。他们没有将工程化免疫细胞通过血液循环输送，而是将其直接注入脑脊液中——即缓冲大脑和脊髓的液体。这种被称为“脑脊液内给药”的方法完全绕过了保护性屏障，将治疗直接置于癌症生存的地方。在最近的一项研究中，该团队测试了这一策略，对象是九名中枢神经系统复发的侵袭性 B 细胞癌症成年患者。他们使用了一种专门设计的 CAR-T 细胞版本，能够识别癌细胞上的两个不同靶点，从而增加疾病隐藏的难度。至关重要的是，他们在施用这些细胞时并未进行常规的预处理化疗，旨在观察这种直接路径是否比标准方法更安全且更有效。

这项规模虽小但细节详尽的研究结果令人鼓舞。在接受治疗的九名患者中，有七名显示出积极反应，六名实现了完全缓解，这意味着在评估时未检测到癌症迹象。研究人员发现该疗法起效很快，许多患者在数周内症状便有所改善。或许最显著的是，其副作用远比典型的基于静脉的标准疗法要轻。没有患者出现伴随重度化疗而常有的致命性全身感染或严重的骨髓抑制。虽然一名患者出现了暂时的意识模糊和嗜睡（这是大脑免疫激活的一种已知副作用），但在接受标准医疗护理后很快便已缓解。研究表明，通过将治疗局限于中枢神经系统，免疫系统可以在不引发全身危险性炎症风暴的情况下有效地对抗癌症。

为了精确了解患者体内发生了什么，研究人员利用先进的基因测序技术分析了脑脊液和血液样本。他们发现，该治疗触发了大脑内免疫环境的动态重塑。治疗前，脑脊液由癌细胞主导，几乎没有免疫防御细胞；治疗后，工程化 T 细胞在脑脊液中迅速增殖，直接攻击肿瘤。研究人员还观察到中性粒细胞（一种作为感染首要响应者的白细胞类型）行为的迷人转变。他们发现，随着疾病的进展，这些细胞会改变其身份。最初，它们呈现出一种与向病灶移动相关的状态；随着治疗奏效和癌症消退，这些细胞转化为另一种专注于炎症和清理战场的状态。然而，如果癌症复发，细胞则会再次转向一种与衰老及免疫反应效率降低相关的状态。这种关于免疫细胞如何随时间变化的详细图谱，为我们理解人体如何对抗大脑癌症，以及为何某些疗法成功而另一些失败，提供了一个全新的窗口。

研究还强调了对于那些体质虚弱、无法耐受标准准备过程的患者而言的一个实际优势。由于治疗是直接注入液体中，因此不需要那种会清除人体现有免疫细胞的激进化疗。这使得该疗法成为老年患者或骨髓功能较差患者的可行选择，而这些人原本会被排除在 CAR-T 疗法之外。研究人员指出，工程化细胞在脑脊液中增殖良好，达到了与癌症消失相关的水平。虽然在血液中检测到的细胞较少，但这实际上是一个好迹象，表明治疗正停留在需要的地方，而不是在全身无意义地循环。接受这种直接治疗的患者的中位生存时间长于采用标准静脉注射方法的类似患者，这表明该方法可以为患有这种难治性癌症的患者提供有意义的生命延长。

尽管发现了这些令人振ла的成果，研究人员仍谨慎地指出了其工作的局限性。该研究涉及的患者人数较少且来自单一中心，这意味着在将此方法视为标准疗法之前，需要在更大规模的群体中进行验证。此外，随访时间也相对较短，因此缓解的长期持久性仍有待观察。此外，研究尚未完全解决工程化细胞在脑脊液中能存活多久的问题，因为它们在脑脊液中的消失速度比在血液中快。团队建议，未来的策略可能包括多次给药，或将这种局部方法与其他疗法结合使用，以长期控制癌症。尽管如此，这项工作证明了将强大的免疫疗法直接输送到疾病部位是一种安全且可行的策略，能够规避当前方法带来的许多毒副作用。它为那些已经走投无路的患者开辟了一条新路径，将一道艰难的屏障转变为一条通往治愈的直接路径。

技术摘要：针对成人复发/难治性中枢神经系统（CNS）B细胞恶性肿瘤，无淋巴细胞清除术的脑脊液内注射与静脉输注 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 的对比研究

问题陈述
包括白血病和淋巴瘤在内的中枢神经系统（CNS）受累，是 B 细胞恶性肿瘤面临的一个重大治疗挑战。由于血脑屏障（BBB）的存在，限制了全身性化疗及静脉（IV）输注 CAR-T 细胞疗法的疗效。尽管 IV CAR-T 疗法已重塑了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局，但其在 CNS 疾病中的应用受到强制性淋巴细胞清除（会导致严重的骨髓抑制和感染风险）、中枢神经系统穿透力不足以及高全身毒性（特别是细胞因子释放综合征 [CRS] 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 [ICANS]）的限制。此外，抗原逃逸（如 CD19 阴性复发）仍是主要的耐药机制。因此，迫切需要一种能够绕过血脑屏障、最小化全身毒性并避免淋巴细胞清除的递送策略，特别是针对孤立性 CNS 病变或骨髓功能受损的患者。

方法学
这项单中心、单臂、开放标签试验（NCT05651178）评估了通过两种途径（静脉输注 [IV] 和脑脊液内注射 [Intra-CSF]）递送 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 细胞产品（DCAR19-22B）的安全性和有效性。

队列： 纳入 12 例成年患者（年龄 18–70 岁），患有伴有 CNS 受累的复发/难治性 B 细胞 ALL 或淋巴瘤。其中 9 名患者接受了 CAR-T 输注：5 名通过 IV 途径（配合淋巴细胞清除）给药，4 名通过 Intra-CSF 途径（经脑室或鞘内/脑室内）给药（无需预处理淋巴细胞清除）。
产品： CAR-T 细胞经过工程化设计，包含一个编码抗 CD19 (FMC63) 和抗 CD22 (m971) scFv 的单顺式（single cistron），以及一个 CD8 铰链区、4-1BB 共刺激结构域和 CD3ζ 激活结构域。
剂量： IV 患者在淋巴细胞清除（环磷酰胺/氟达拉滨）后接受 $1 \times 10^6$ CAR⁺ 细胞/kg 的剂量。Intra-CSF 患者通过腰穿或 Ommaya 储液囊接受每剂 $1 \times 10^6$ CAR⁺ 细胞的剂量，允许剂量递增，且无需预处理淋巴细胞清除。
终点： 主要终点为剂量限制性毒性（DLT）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、药代动力学（PK）和药效学（PD）。
分析： 研究采用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）对外周血和脑脊液（CSF）样本进行分析，以表征免疫景观的重构，特别关注了中性粒细胞亚型的转变。

关键结果

有效性： 中位随访时间为 20.3 个月，总 ORR 为 77.8% (7/9)，完全缓解率（CRR）为 66.7% (6/9)。
- Intra-CSF 队列： 最佳 ORR 为 100%，CRR 为 66.7%。中位缓解持续时间（DOR）为 6.5 个月。
- IV 队列： 最佳 ORR 为 60%，CRR 为 60%。中位 DOR 为 11.5 个月。
- 生存期： 与 IV 组相比，Intra-CSF 组表现出更长的中位总生存期（OS）：从输注起分别为 19.5 个月 vs. 12.9 个月；从初始 CNS 复发起分别为 43 个月 vs. 38 个月。
安全性： 未观察到剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡。
- 全身毒性： Intra-CSF 组未观察到 $\ge$ 3 级的 CRS、骨髓抑制或全身性感染。相比之下，IV 组出现了 $\ge$ 3 级的白细胞减少、中性粒细胞减少、发热和感染。
- 神经毒性： 一名具有高基线 CSF 肿瘤负荷（45% 原始细胞）的 Intra-CSF 患者（P8）出现了 3 级 ICANS，表现为嗜睡。该症状通过脑室内地塞米松治疗和支持治疗完全缓解。IV 组未出现 3 级 ICANS，但观察到了 1-2 级事件。
药代动力学：
- IV 途径： CAR-T 细胞在血液中达到峰值的中位时间（Tmax）为 10 天，表现出高全身暴露量。
- Intra-CSF 途径： CAR-T 细胞在 CSF 中快速扩增（中位 Tmax 为 7 天），且外周暴露量显著降低。重复的 Intra-CSF 给药在维持低全身水平的同时，维持了 CSF 内的扩增。
免疫景观（scRNA-seq）： 单细胞测序揭示了 CSF 微环境的动态重构。观察到中性粒细胞亚型的明显转变：
- hG5a： 外周招募相关中性粒细胞（治疗前）。
- hG5b： 炎症激活状态，在缓解期于 CSF 中占主导地位。
- hG5c： 衰老/免疫抑制状态，在复发时积累。
- 研究确定了一个从外周招募（hG5a）到 CNS 激活（hG5b），最后到复发相关重构（hG5c）的连续伪时间轨迹（pseudotime trajectory）。

意义与主张
本文主张，无淋巴细胞清除术的 Intra-CSF 递送 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 是一种安全、可行且有效的治疗 CNS B 细胞恶性肿瘤的策略。作者强调了以下核心贡献：

首次临床证据： 这是首个评估 Intra-CSF 递送 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 细胞的研究，证明了其具有强大的局部扩增能力和快速的治疗反应，且无需淋巴细胞清除。
安全性特征： 该方法显著降低了全身毒性（骨髓抑制、严重 CRS），并为因骨髓储备较差或既往重度治疗而不适合进行淋巴细胞清除的患者提供了可行选择。
生物学洞察： 本研究首次报道了 CAR-T 治疗期间 CSF 中中性粒细胞的演变，揭示了一个动态的免疫重构过程，即中性粒细胞从外周招募向 CNS 特异性炎症激活状态转变。
临床应用价值： 数据支持将 Intra-CSF CAR-T 作为 IV 输注的补充策略，特别是针对孤立性 CNS 疾病，能为软脑膜病变提供持久的控制，并在本研究特定的队列中改善了生存率。

作者总结道，尽管该研究受限于单中心设计和小样本量，但其发现支持进一步研究 Intra-CSF CAR-T 这一独特的治疗策略，该策略整合了更高的可及性、局灶性疗效以及良好的安全性特征。

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