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Adjunctive atorvastatin in moderate-to-severe thyroid eye disease (SEMAR-TED: Structural, Biomarker Expression and Muscle endpoints of Atorvastatin): study protocol for a randomised, open-label, assessor-masked controlled trial

SEMAR-TED研究方案概述了一项在印度尼西亚进行的随机、开放标签、评估者盲法对照试验，旨在调查无论基线胆固醇水平如何，在静脉注射糖皮质激素的基础上添加口服阿托伐他汀是否能改善活动性中重度甲状腺相关眼病成年患者的眼外肌直径及分子生物标志物。

原作者： Banu Aji Dibyasakti, Nikolaus Erik Darmawan, Dewi Fathin Romdhoniyyah, Salsabila Thahirah Naldi, Purjanto Tepo Utomo, Irene Titin Darajati, Rangga Athallah Fajar, Indra Tri Mahayana, Didik Setyo Heriy

发布于 2026-09-16

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CC BY 4.0

原作者： Banu Aji Dibyasakti, Nikolaus Erik Darmawan, Dewi Fathin Romdhoniyyah, Salsabila Thahirah Naldi, Purjanto Tepo Utomo, Irene Titin Darajati, Rangga Athallah Fajar, Indra Tri Mahayana, Didik Setyo Heriyanto, Rustamaji -, Agus Supartoto

原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 ✨ 这是对下方论文的AI生成解释。它不是由作者撰写或认可的。如需技术准确性，请参阅原始论文。阅读完整免责声明

甲状腺眼病是一种由于人体免疫系统错误攻击眼后组织而导致的疾病。这种攻击不仅仅是引起炎症，还会触发控制眼球运动的肌肉以及周围脂肪组织发生肿胀和生长。这种肿胀会将眼睛向前推，导致眼球突出，并可能导致患者难以闭合眼睑或视物清晰。对于许多人来说，这种疾病既会导致容貌受损，也会导致功能障碍；在严重情况下，甚至会威胁视力。标准的医疗手段是通过静脉注射高剂量的类固醇药物，以平息免疫系统的反应。虽然这对许多人有效，但在相当数量的患者身上，这种方法无法阻止疾病的进展，而目前其他的追加治疗方案要么过于昂贵，要么在世界许多地区根本无法获得。

长期以来，研究人员一直在思考一种被称为他汀类药物的常见且廉价的药物类别——通常用于降低胆固醇——是否能帮助治疗这种疾病。他汀类药物的作用不仅限于清理血液中的脂肪，它们还具有减轻炎症和阻止某些细胞过度生长的能力。此前在欧洲进行的一项研究表明，将他汀类药物添加到标准类固醇治疗中对一些患者有所帮助，但那项研究仅包含了已经患有高胆固醇的患者。这留下了一个悬而未决的问题：对于胆固醇水平正常的人，这种药物是否依然有效？它究竟是缩小了肿胀的眼部肌肉，还是仅仅让患者感觉好了一些？为了寻找答案，印尼的一个研究团队设计了一项新的临床试验，名为 SEMAR-TED，旨在测试添加他汀类药物是否真的能改变眼部的物理结构。

这项研究将在印尼日惹的一家大型医院进行，研究人员计划招募最多 64 名患有活动性中重度甲状腺眼病的成年人。这些患者将被随机分为两组。两组都将接受标准治疗：每周进行一次、持续 12 周的静脉类固醇输液。第一组仅接受类固醇治疗，而第二组将在接受相同类固醇治疗的基础上，每天服用一粒常见的他汀类药物阿托伐他汀，持续 24 周。与之前的欧洲研究不同，研究人员在允许患者加入前不会检查其胆固醇水平。他们希望观察这种药物是否对所有人有效，无论其血脂水平如何。提供治疗的医生知道每位患者正在服用哪种药物，但负责测量结果的团队并不知道，从而确保最终评估保持公正。

这项试验最重要的成功衡量标准不是患者的感觉，而是影像学扫描的结果。研究人员将使用专门的计算机断层扫描技术对眼后肌肉进行精确成像。他们将测量控制眼球运动的四块特定肌肉的厚度。主要目标是观察与单纯使用类固醇组相比，服用他汀类药物的组别在 24 周后是否表现出更明显的肌肉体积缩小。他们还将观察眼眶内的脂肪组织体积，并测量血液及在手术期间采集的小块组织样本中的特定遗传信号。这些组织样本仅从那些已经安排好手术以缓解眼压的患者身上采集，因此研究不会增加额外的风险，也不会改变其手术的时间安排。

目前的试验结果尚未公布，因为本文描述的是研究的计划与设计，而非最终数据。然而，这种设计本身揭示了科学家应对此类疾病方式的重大转变。通过将眼部肌肉的物理尺寸作为首要目标，而非仅仅是一系列症状，研究人员正在寻求硬性的、可衡测的证据，证明该药物确实改变了眼的解剖结构。他们还在测试该药物是通过降低胆固醇的相同机制起作用，还是通过另一种直接平息炎症的途径起作用。如果他汀类药物组显示出更小的肌肉和更低的炎症信号水平，则表明这种廉价且广泛应用的药物可以成为那些无法负担新型昂贵疗法的患者的标准治疗方案的一部分。

这项研究是一个至关重要的步骤，因为它是印尼开展的首个此类研究，也是第一个纳入胆固醇水平正常患者的研究。它也标志着在这一领域进行的首次利用详细影像学作为主要成功衡量标准的随机对照试验。尽管研究人员承认，仅凭一项在单一医院进行的临床研究不足以立即改变全球医疗实践，但其发现将提供关键数据。如果他汀类药物被证明有效，它可能会为那些在先进疗法无法触及的环境下的患者提供一线生机。如果无效，这项试验仍将提供关于该药物对眼睛作用及其局限性的宝贵信息，从而引导未来的研究向更有效的解决方案迈进，为目前仍处于无望状态的患者提供希望。

技术摘要：SEMAR-TED 研究方案

问题陈述
甲状腺相关眼病（TED），或称格雷夫斯眼病，是一种可能导致容貌畸形且威胁视力的疾病。虽然高剂量静脉注射糖皮质激素仍是治疗活动性中重度病例的一线疗法，但仍有相当比例的患者无法实现疾病失活动。目前的辅助疗法（如霉酚酸酯）在印度尼西亚往往难以获得或价格昂贵，而新型生物制剂（如 teprotumumab）则因价格过高且在东南亚未获许可而无法使用。

先前的研究（特别是 STAGO 试验）表明，在糖皮质激素治疗中添加阿托伐他汀可以改善临床结局。然而，STAGO 试验存在三个关键局限性：

入组限制： 该研究仅招募低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高的患者，因此尚不清楚其益处是否适用于胆固醇水平正常的患者。
单一欧洲中心背景： 其研究结果可能无法推广至吸烟率和疾病流行率不同的东南亚人群。
缺乏结构性影像学： 该研究仅依赖临床指标（如眼球突出度、临床活动评分），缺乏定量的轨道影像或分子组织分析。

因此，需要一项能够解决这些差距的试验，特别是确定他汀类药物是否在基线胆固醇水平无关的情况下依然有效，并利用客观的结构和分子终点进行评估。

方法论
SEMAR-CD（阿托伐他汀的结构、生物标志物表达及肌肉终点）研究是一项由研究者发起的、单中心、随机、开放标签、评估者掩盖的对照试验（PROBE 设计），在印度尼西亚日惹的加查马达大学 / Dr. Sardjito 总医院进行。

参与者： 研究目标为 64 名患有活动性中重度 TED 的成年人（每组 32 人），由于考虑到 20% 的失访率，目标人数从 60 人增加至 64 人。一个关键的设计特征是，基线胆固醇既不是纳入标准，也不是排除标准，允许招募胆固醇水平正常和升高的患者。具有独立降脂治疗指征的患者将被排除在外。
干预措施： 参与者按 1:1 比例分配到两组：
- 对照组： 静脉注射甲泼尼龙（每周 500 mg，持续 6 周；随后每周 250 mg，持续 6 周；总计 4.5 g）。
- 干预组： 采用相同的甲泼尼龙方案，并每日口服 20 mg 阿托伐他汀，持续 24 周。
- 注：由于当地可用性问题，未使用霉酚酸酯；对照组反映了当地的标准护理水平。
主要终点： 主要结局指标是第 24 周时较重侧眼眶的总直肌直径（上、下、内、外直肌直径之和），通过标准化的轨道 CT 进行测量，并根据基线值进行调整。这是一种定量的结构性测量指标，不同于以往试验中使用的临床综合评分。
次要终点：
- 临床： 综合眼部反应（复制自 STAGO）、临床活动评分 (CAS)、眼球突出度、眼眶脂肪体积、复视及生活质量。
- 分子： 外周血单核细胞及眼眶组织（通过计划内的康复性减压手术获取）中的 TSH 受体、IGF-1 受体、PDGF 受体、PI3K/AKT、miR-146a 和 miR-155 的转录水平。
- 安全性： 不良事件，特别是与他汀类药物相关的肌痛、肌酸激酶升高和肝酶变化。
分析计划： 研究效能设定为检测出 0.8 的标准化效应量（肌直径）需要 80% 的效能 ( $\alpha=0.05$ )，即每组需 32 名参与者，共计 64 人，以应对 20% 的失访。主要分析采用 ANCOVA 模型，并对基线值、吸烟状态及基线 LDL 进行调整。本试验并非针对临床综合反应进行效能设计，但为了与 STAGO 进行对比，仍会报告该指标。

核心贡献与设计创新

胆固醇无关的招募： 与 STAGO 不同，SEMAR-TED 明确测试以下假设：他汀类的益处是通过异戊二烯依赖性途径（如 RhoA/Rac1 抑制）而非降低血脂实现的，因此招募时不考虑基线 LDL 水平。
定量影像学作为主要终点： 这是首个将定量轨道影像测量（直肌直径）作为主要终点的格雷夫斯眼病随机试验，超越了主观的临床评分。
分子与组织关联： 研究整合了通过减压手术获取的眼眶组织转录组分析，从而实现了治疗组之间分子标记物（TSH-R、miRNAs 等）的随机比较，这一特征在以往的 TED 试验中是缺失的。
背景相关性： 试验在印度尼西亚开展，旨在解决此类环境下缺乏二线辅助药物的问题，并提供对资源有限地区具有参考价值的数据。

结果
由于本文件为研究方案，因此不报告实验结果、疗效结果或安全性数据。本文概述了即将进行的试验的理论依据、设计和统计计划。

意义与主张
作者将 SEMAR-TED 定位为验证并扩展 STAGO 试验发现的必要步骤。他们声称该研究将：

成为印度尼西亚开展的首个关于格雷夫斯眼病辅助他汀类药物治疗的随机试验。
成为首个招募不受基线胆固醇影响的患者的试验，从而测试除降脂之外的作用机制。
成为首个利用定量轨道影像作为主要终点并结合预设转录组结局的试验。

作者对研究范围保持了审慎的态度。他们承认该研究是针对影像学终点而非临床综合反应进行效能设计的，这意味着如果直肌直径出现阳性结果，仍需通过更大规模的多中心试验确认后才能改变临床实践。他们还指出了一些局限性，包括开放标签设计（尽管评估者是掩盖的）、特定的患者群体（预期进行减压手术的患者）以及阿托伐他汀与甲泼尼龙之间潜在的药代动力学相互作用。最终，该试验旨在确定在其他选择无法获得的场景下，阿托伐他汀是否可以作为一种可行且负担得起的 TED 辅助治疗手段。

技术摘要：SEMAR-TED 研究方案

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