Safe Redosable Low-Immunogenic In Vivo CAR-T Therapy for B Cell Malignancies and Solid Tumors
本研究介绍了 viroVbot，这是一种安全且可重复给药的体内 CAR-T 治疗平台，它将基于免疫原性预测的包膜工程与精准靶向机制相结合，在有效治疗 B 细胞恶性肿瘤和实体瘤的同时，最大限度地减少脱靶效应并实现序列给药。
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几十年来，对抗某些血液癌症最强大的武器是被称为 CAR-T 细胞的“活体药物”。这些是患者自身的免疫细胞，从体内取出，在实验室中进行基因重编程以识别并追踪癌症，然后再回输到体内。虽然这种方法挽救了生命，但它是一个缓慢、昂贵且物流复杂的过程。它需要专门的工厂来培育细胞，而且制造这些细胞所需的时间可能是一场与疾病赛跑的竞赛。此外，目前在体内传递这些遗传指令的标准方法受到安全问题的限制；用于携带这些指令的病毒载体往往会引发强烈的免疫反应，导致如果第一次治疗失败或癌症复发时，医生无法进行第二次给药。
核心挑战在于寻找一种方法，能够在不将细胞移出体外的情况下，直接在患者体内开启这些抗癌细胞，同时确保递送载体不会攻击人体的健康组织，也不会在完成任务前被免疫系统中和。科学家们长期以来一直在寻求一种既足够安全以便重复使用、足够精确以仅针对正确细胞、且足够简单以便让任何需要的人都能获得的方法。
一支研究团队现在开发了一个名为 viroVbot 的新平台，旨在解决这些问题。该系统不再将细胞取出并在体外进行编辑，而是将遗传指令直接递送到患者的血液中，在那里指令会找到 T 细胞，并在现场将它们转化为癌症猎手。为了实现这一点，团队必须重新设计携带指令的病毒载体。他们首先通过观察数千种天然病毒蛋白，寻找一种人类免疫系统会忽略的蛋白。利用一个可以预测蛋白质触发免疫反应可能性的计算机系统，他们筛选了超过 22,000 个序列。他们确定了来自 Piry 病毒的一种蛋白质作为候选对象，该蛋白质被认为比目前使用的标准蛋白质更不容易被身体的防御机制识别。随后，他们在人类血液样本和小鼠身上进行了测试，证实了这种病毒蛋白确实引起了最小程度的免疫警报，从而使载体能够存活足够长的时间来递送其货物。
然而，仅仅拥有一个“安静”的病毒载体是不够的；它还必须被引导至正确的目的地。研究人员对病毒进行了工程化改造，使其不再粘附于体内的随机细胞（例如肝脏细胞），这是导致副作用的一个常见问题。他们去除了病毒与某些受体结合的天然能力，转而附着了微小的、定制设计的蛋白质“钩子”，这些钩子仅能钩住 T 细胞上特有的标记。这确保了遗传指令仅递送到旨在对抗癌症的免疫细胞中，而不影响健康细胞。
为了防止疗法意外地将患者自身的 B 细胞（这些细胞通常是血液癌症的来源）转化为可能转而攻击患者的抗癌细胞，团队添加了一个安全锁。他们修改了产生病毒载体的细胞，使得抗癌指令隐藏在细胞内部，且永远不会显示在表面。这防止了病毒误将指令拾取并递送到错误的细胞类型中。他们还在病毒上添加了一个屏蔽层，使其躲避身体的“清理小组”——巨噬细胞，并加入了一个遗传开关，如果指令意外进入肝细胞，该开关会将指令关闭。
该系统的最终版本被称为 viroVbot3，已在带有人类免疫系统和人类肿瘤的小鼠身上进行了测试。在这些实验中，该疗法成功地将小鼠自身的 T 细胞转化成了对抗多发性骨髓瘤（一种血液癌症）和胃癌（一种实体瘤）的强大武器。治疗清除了肿瘤并使肿瘤在相当长的一段时间内没有复发。至关重要的是，由于病毒载体被设计为低调特征，且团队准备了使用不同病毒蛋白的替代版本，因此当癌症试图复发时，我们能够给小鼠进行第二次甚至第三次给药。每次给药都奏效，产生了新一轮的抗癌细胞，而免疫系统并未阻断递送过程。
这项研究表明，这种方法可以直接在体内产生强大且持久的免疫力。它成功避免了以往方法的常见陷阱，例如攻击健康器官或引发阻止治疗重复进行的免疫反应。通过将隐形的递送载体、精准的靶向技术和多层安全机制相结合，研究人员创造了一个不仅对难治性癌症有效，而且具备可重复给药能力的系统，为一种更易获得且更持久的癌症治疗方式提供了潜在路径。
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