Alternative Explanation for the Effect of myo-Inositol Trispyrophosphate on Normal Human Erythrocytes: 31P NMR Studies
通过使用 NMR 光谱学，本研究表明肌醇三焦磷酸（ITPP）并不能穿透正常的人类红细胞并在细胞内与血红蛋白结合，这表明其先前报道的对氧合作用的影响很可能是由离子平衡的间接扰动而非直接的细胞内相互作用所引起的。
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人体依靠持续、安静的氧气输送来维持组织生存与功能。这项任务由红细胞承担，它们是微小且具有柔韧性的圆盘状细胞，在血液中穿行并携带血红蛋白——这是一种在肺部抓取氧气并在需要时将其释放的蛋白质分子。几十年来，科学家们一直在寻找优化这一系统的方法，希望能够帮助那些遭受组织缺氧困扰的患者，例如患有某些癌症或心脏病的患者。其核心理念是寻找一种能够进入红细胞并改变其对氧气结合紧密程度的物质，从而有效地让红细胞向挣扎中的组织释放更多氧气。其中一种被提议的潜在解决方案是一种被称为肌醇三焦磷酸（ITPP）的复杂分子。人们曾认为它是一把“万能钥匙”，能够穿过红细胞的外壁，触及内部的血红蛋白并直接改变其行为。这一概念极具吸引力，以至于它进入了临床试验阶段，其背后的假设是该药物通过进入细胞并与氧气载体结合发挥作用。
然而，悉尼大学的一个研究小组决定利用一种无需接触即可观察分子的技术，来审视这一假设。他们使用了一种称为核磁共振波谱法（NMR）的技术，这种技术就像是一台针对含磷原子的“高灵敏度照相机”。由于 ITPP 富含磷元素，研究人员可以通过这种方法精确追踪当他们将 ITPP 加入新鲜人类红细胞悬浮液时，该分子的去向。他们想知道这个分子是跨越了细胞膜进入了细胞内部，还是停留在外部。为此，他们将血细胞置于一台可以区分细胞周围液体中的分子与被困在细胞内部分子的机器中。他们向细胞外的液体中加入了一种特殊的磁性试剂，这种试剂可以模糊掉任何它能触及到的分子的信号，从而有效地使留在外部的分子信号“沉默”，同时让留在细胞内安全分子的信号保持清晰锐利。
实验结果令人震惊，且与普遍观点相悖。在超过十四小时的时间里，研究人员观察了 ITPP 分子的信号。如果药物进入了细胞，他们应该会看到第二个截然不同的信号出现，代表药物正坐在红细胞的保护壁内。然而，他们并没有看到这样的现象。ITPP 的信号完全留在细胞外，并且当他们向外部液体加入磁性试剂时，信号完全消失了。这证明了药物根本不在细胞内；它完全暴露在外部环境中。研究人员还测试了药物是否可能进入了细胞，然后迅速被细胞内部的机制分解。为了进行检查，他们破碎了细胞，并将药物直接与细胞内部的液体混合。即使在这种直接接触的情况下，药物依然保持稳定，并未消失，这证明如果药物在之前的实验中进入了细胞，它是会被检测到的。结论非常明确：红细胞膜是一个严格的屏障，阻止该分子以任何显著数量进入细胞。
这一发现迫使人们对 ITPP 的作用机制进行重新评估。如果药物无法进入细胞直接接触血红蛋白，那么在以往研究中观察到的氧气输送变化必然是由其他因素引起的。研究人员提出，该药物是从外部起作用的，就像是在天平的一侧放置了一个重物。通过停留在细胞外部，这种高电荷的药物改变了细胞内外之间的电学和化学平衡。这种转变改变了红细胞内部的酸度水平，进而影响了血红蛋白的行为，即便药物从未真正接触到它。这是一种微妙的、间接的影响，就像房屋外的天气变化可以在不开窗的情况下改变室内的温度一样。研究表明，归功于该药物的治疗效果，很可能是由这些外部化学变化而非其与细胞内氧气载体蛋白的直接相互作用所导致的。
这一发现的影响超越了单一分子本身。关于 ITPP 进入红细胞的假设一直是许多癌症研究和心血管医学研究的基础。如果该药物并未如先前所想进入细胞，那么其在患者身上产生影响的机制就需要重新审视。研究人员强调，虽然该药物可能仍具有益处，但其作用的故事与目前讲述的版本有所不同。他们呼吁未来的研究应直接测量该药物是否进入了活体患者的细胞，而不是仅仅基于它引起的生物学变化就做出假设。在找到此类证据之前，认为该分子是直接胞内效应因子的观点仍然只是一个尚未被证实的假设。这项工作提醒我们，在科学领域，即使是根深蒂固的思想也必须接受直接观察的检验，而有时最重要的发现，莫过于意识到一个分子其实一直待在它被放置的地方——门外。
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