Rapid diagnostics of actionable mutations in acute myeloid leukemia using amplicon nanopore sequencing
本研究展示了一种临床应用的 Oxford Nanopore 扩增子测序分析方法，该方法实现了对急性髓系白血病中具有临床意义的突变（包括 FLT3-ITDs 和 TP53 变异）进行快速（32 小时）、高准确度（98.4–100% 敏感性/特异性）检测与分型，从而优化风险分层和治疗选择。
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当一个人被诊断出患有急性髓系白血病（一种血液和骨髓癌症）时，时钟便立即开始滴答作响。这种疾病并非单一的疾病，而是一系列在不同患者身上表现迥异的疾病集合。生存的关键在于了解驱动每个个体癌症的具体遗传错误。医生会寻找白血病细胞中的 DNA 变化，例如破碎的基因或重复的部分，因为这些细节决定了疾病的侵略性以及哪些药物最为有效。多年来，寻找这些线索一直是一个缓慢的过程。标准的实验室测试通常需要运行多台不同的机器，并等待样本进行分组批处理，这可能需要几天时间。在白血病这样快速变化的疾病中，等待三到五天才能获得遗传报告，可能会延迟挽救生命的治疗决策。
瑞典乌普萨拉大学的研究人员与来自法国医院的同事合作，开发了一种加速这一过程的新方法。他们创建了一种利用被称为“长读长测序”（long-read sequencing）技术的测试，能够比以前更快地读取白血病细胞的遗传密码。该方法不再是将 DNA 打碎成微小的碎片再尝试像拼图一样重新组装，而是读取遗传密码中长而连续的片段。团队专注于五种已知在白血病中至关重要的特定基因：NPM1、FLT3、IDH1、IDH2 和 TP53。通过设计一种仅针对这些基因的测试，他们的目标是在不到两天的时间内提供患者白血病的完整遗传图谱，从而让医生能够更早地开始正确的治疗。
为了确保准确性和可靠性，团队分三个阶段测试了他们的新方法。首先，他们回顾了 36 名患者的样本，这些患者的遗传突变已通过之前的测试获知。他们使用一种名为 MinION 测序仪的设备对这些样本进行了测试。这种机器小到可以放在桌面上，并通过穿过微小孔隙的 DNA 链进行读取。研究人员发现，新测试检测出了 6ọn 64 个已知突变中的 63 个，成功率接近 98%。它成功识别了复杂的遗传错误，包括一种在旧方法中极难发现的 FLT3 基因突变类型。该测试还显示，它能够以足够的清晰度读取遗传密码，从而判断两种不同的突变是在同一条 DNA 链上还是在相对的链上，这一细节对于理解癌症的行为至关重要，但往往会被标准测试所忽略。
接下来，研究人员专门针对 TP53 基因进行了研究，该基因常出现在难以治疗的白血病病例中。他们分析了 18 名携带该基因多种突变的患者样本。新测试找到了这些突变中的每一个，并成功确定了它们在 DNA 链上的排列方式。这种“相位化”（phasing）突变（即确定哪些突变在同一段 DNA 上共同存在）的能力，证实了该技术能够处理最复杂的遗传场景。最后，团队将该测试应用于真实的临床环境。他们选取了 26 名刚被诊断出白血病的新患者，并将他们的样本与医院的标准测试进行对比运行。结果非常完美：新测试发现了标准测试所发现的所有突变，且没有报告任何错误。从样本到达实验室到最终生成报告，整个过程平均耗时约 32 小时。
这种新方法最显著的优势之一是其灵活性。传统的遗传测试通常要求实验室等待收集到足够的样本以填满一台机器，这会导致延迟。而这种新系统可以立即处理单个患者的样本，无需等待他人。研究人员还发现，用于在测序过程中固定 DNA 的流式细胞器（flow cell，即小型卡匣）可以清洗并重复使用多达五次，且不会损失质量。这种重复使用保持了测试的低成本，使其价格与目前仅用于单一类型突变的标准测试相当。虽然该测试具有高度准确性，但研究人员也指出了一个微小的局限性：它可能会错过出现在不足 1% 细胞中的极罕见突变。然而，对于绝大多数情况，这种快速测试能提供清晰且即时的答案。
这项研究表明，将先进的遗传分析从研究实验室带入医院日常诊疗流程是完全可能的。通过在两天内交付具有临床指导意义的遗传信息，这种方法允许医生比以前更快地做出明智的治疗决策。研究人员已经开始在自己的机构中使用这种方法，并正在考虑如何将其广泛推广。在时间往往是最关键因素的领域，这项技术提供了一种能够清晰且快速地洞察白血病遗传图景的方式，确保患者能够在正确的时间获得正确的护理。
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