HSP70 activates selective autophagy via UBQLN2 to alleviate hSOD1G93A-mediated neurotoxicity in NSC-34 cellular model of ALS
本研究表明，HSP70 通过与 UBQLN2 产生直接且增强的相互作用，从而通过恢复自噬流并促进突变蛋白清除，减轻了 ALS 细胞模型中 hSOD1G93A 介导的神经毒性，而 UBQLN2 正是这一神经保护机制的关键介导因子。
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人体是一个卓越的回收大师。在我们的细胞内部，一股持续不断的作业流正在分解旧的或受损的蛋白质并将其清除，从而为新的、健康的蛋白质腾出空间。这个清理小组依赖于两种主要的工具：一个像粉碎单个蛋白质的碎纸机一样的系统，以及一个被称为“自噬”的更大规模的系统，它功能类似于大宗废物收集车，负责抓取碎片堆并将其运送到处置场。当这个系统正常运作时，细胞就能保持健康。当它失效时，有毒废物就会堆积，导致细胞死亡。这种崩溃是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的一个核心特征，这种毁灭性的疾病会破坏控制我们肌肉的神经细胞。在许多此类病例中，一种被称为 SOD1 的特定蛋白质发生了突变，折叠成了错误的形状，并粘连在一起形成细胞无法分解的有毒团块。
科学家们早已知道，细胞会通过产生更多一种被称为 HSP70 的辅助蛋白来试图对抗这种有毒堆积。可以将 HSP70 想象成一种分子伴侣，即一名试图解开错误折叠蛋白质纠结，或将其标记以备移除的工作人员。然而，在疾病状态下，这种努力往往收效甚微。细胞似乎拥有了工人，但却缺乏将垃圾运送到处置场所需的必要设备。这种缺失设备中的关键部件是一种被称为 UBQLN2 的蛋白质，它充当一座桥梁，将标记好的废物连接到自噬收集车上。研究人员面临的问题是：如果桥梁本身断裂或缺失，那么仅仅通过增加伴侣工人的数量是否能解决问题。
来自北京中医药大学的一个研究团队致力于通过在培养皿中建立疾病模型来回答这个问题。他们提取了一系表现得像运动神经元的细胞，并引入了突变版本的 SOD1 蛋白（即导致人类患上该疾病的那种蛋白）。正如预期的那样，这些细胞开始陷入困境。突变的 SOD1 形成了有毒团块，细胞清除它们的能力也停滞了。研究人员观察到了一个典型的废物输送线阻塞的迹象：细胞中充满了等待出发的收集车和等待装载的废物，这意味着收集车虽然在形成，却从未到达处置场。为了应对这场危机，细胞自然地尝试通过产生更多的 HSP170 伴侣蛋白来提供帮助。然而，尽管这种产量有所增加，有毒废物依然存在。与此同时，研究人员注意到，作为关键桥梁蛋白的 UBQLN2 水平显著下降。细胞有了工人，但桥梁消失了。
为了测试桥梁是否是缺失的环节，科学家们操纵了这些病变细胞中 HSP70 的水平。当他们强迫细胞产生更多的 HSP70 时，情况得到了显著改善。有毒的 SOD1 团块开始消失，废物收集系统重新开始运转。那些原本卡在交通中的卡车终于清空了，有毒废物也被降解了。这表明，拥有足够的伴侣工人确实可以重启清理过程。然而，研究人员怀疑这种成功完全取决于桥梁的存在。为了证明这一点，他们重复了实验，但这一次他们在增加 HSP70 伴侣工人的同时，移除了 UBQLN2 桥梁。结果立竿见影且清晰明确：清理停止了。即使拥有大量的伴侣工人，有毒废物再次堆积，收集车也依然停滞不前。没有了桥梁，系统彻底失效。
随后，团队进行了更深入的研究，以观察这两种蛋白质是如何相互作用的。通过使用一种将蛋白质从混合物中拉取出来以观察其抓取对象的方法，他们发现 HSP70 和 UBQLN2 在物理上相互结合。当研究人员增加 HSP70 的量时，这两种蛋白质会更紧密地结合在一起，使它们的连接强度增加了约一半。这种物理连接似乎就是允许伴侣蛋白将有毒废物传递给桥梁，进而由桥梁引导至处置系统的机制。研究还排除了仅仅制造更多废物收集车就能解决问题的想法。当他们使用一种已知能触发更多收集车形成的药物时，有毒废物并未得到有效清除。这证实了问题不在于缺乏卡车，而在于加载和运送这些有毒 SOD1 废物的特定过程出现了故障。
研究结果表明，该疾病创造了一个特定的瓶颈，即细胞通过产生更多伴侣蛋白来进行自我救助的尝试，因桥梁蛋白的枯竭而受阻。研究人员提出，解决问题的关键在于采取协调一致的方法。仅仅添加更多的伴侣蛋白可能有用，但前提是桥梁蛋白也必须存在且功能正常。这项研究表明，伴侣蛋白与桥梁之间的关系是细胞维持秩序能力中的一个关键枢纽。如果这种连接断裂，细胞就无法清除导致神经死亡的有毒废物。虽然这项工作是在实验室模型中完成的，而非针对活体患者，但它提供了一张清晰的涉及相关机制的地图。它指向了一种潜在的策略，即治疗可能需要同时关注于增加辅助蛋白并确保桥梁蛋白保持稳定，这为如何恢复细胞自我清理能力提供了新的思考方式。
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