Concordance of rapid whole genome and targeted long read sequencing of pediatric brain tumors with standard clinical testing
这项研究表明，基于 Oxford Nanopore 平台的快速长读段测序与儿科脑肿瘤的标准临床检测具有高度的一致性，提供了一种能够显著加速分子诊断、减少组织消耗，并在一小时内实现基于甲基化的分类的单项检测方案。
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诊断儿童脑肿瘤是一场与时间的赛跑，但医生用来识别疾病的工具往往进展缓慢。为了准确了解孩子患的是哪种类型的肿瘤，病理学家必须在显微镜下观察组织，然后进行一系列复杂的分子测试。这些测试旨在寻找遗传密码中的微小变化，例如单个字母的替换、DNA片段的缺失或增加，以及指导基因如何运作的化学标签。目前，这些测试是分开进行的，通常需要不同的机器和单独切割的珍贵肿瘤组织切片。由于儿童的组织样本通常非常微小，医生有时在完成所有必要的测试之前就会耗尽材料。这种碎片化的过程可能会使确诊延迟数周甚至数月，让家庭在面对侵略性癌症生长时陷入无助的等待。
一种被称为长读长测序（long-read sequencing）的新技术提供了一种方法，它可以通过一次连续的扫描来读取整个遗传密码，而不是将其拆分为细小的、不连续的片段。这种方法可以直接发现大型结构变化和化学标签，且只需单一样本。华盛顿大学和西雅图儿童医院的研究人员着手研究，看这种“全能型”的一站式测试是否可以取代目前用于小儿脑肿瘤的分散式方法。他们想知道，一台能够读取长链DNA的机器是否能提供与标准临床多步测试同样准确的答案，以及它能否足够快，从而改变医生治疗儿童的方式。
研究团队收集了23份小儿脑肿瘤样本，涵盖了十种不同类型的癌症，包括髓母细胞瘤和高级别胶质瘤。他们使用一种可以在约一小时内完成准备工作的单一实验室流程，对这些样本进行了全基因组测序或针对特定感兴趣基因的测试。随后，他们将这种新方法的结果与已针对这些患者生成的官方临床报告进行了对比。目标是观察这种新方法是否能在不需要将组织分割成多个部分的情况下，找到相同的遗传错误并正确分类肿瘤。
结果显示，这种新方法的效果非常出色。在寻找DNA中的单字母变化时，新测试找到了标准测试所识别出的几乎所有显著突变。事实上，通过使用一种专门设计用于识别癌症特异性变化的计算机程序，研究人员发现了四种标准临床测试漏掉的重要突变。这些并非微小的误差，而是疾病的关键驱动因素。该方法还成功绘制了大尺度DNA拷贝数变化图谱，例如额外的染色体或缺失的部分，这对于确定肿瘤的风险等级至关重要。它甚至识别出了大多数基因融合现象，即两个基因粘连在一起，产生了一个新的、危险的细胞指令。
或许最令人震惊的发现是诊断的速度。这种测序技术的一个独特之处在于，它可以在机器读取的过程中直接分析DNA上的化学标签，而无需等待整个过程结束。研究人员发现，在启动机器仅十分钟后，软件就能在大多数情况下正确识别出肿瘤类型。一小时后，分类结果与几乎所有可评估样本的临床诊断相匹配。这意味着，医生有可能在手术当天就获知孩子患有哪种特定类型的脑肿瘤，而不是等待数周才能拿到最终报告。
研究确实遇到了几次结果与临床报告不符的情况，但这些情况通常可以由样本本身的性质来解释，而非技术的失败。在四个案例中，研究人员测试的是孩子去世后采集的组织，而最初的临床测试使用的是手术期间采集的组织。由于肿瘤会随时间变化并在大脑不同部位表现各异，这些来源材料的差异导致了一些偏差。在其他情况下，肿瘤组织中混入了过多的炎症或健康组织，导致信号过于微弱而无法检测。这些例外情况并未削弱整体的成功；相反，它们强调了只要使用相同的组织，这种新方法与标准方法一样可靠。
通过证明单次测试即可提供全面的遗传信息，这项工作为实现更快速、更少侵入性的儿童脑肿瘤诊断指明了方向。这种在一天之内从微小样本中获取完整分子图谱的能力，可以让神经外科医生更精准地调整手术方案，并帮助肿瘤科医生更快地开始正确的治疗。尽管该研究是在特定的样本集上进行的，仍需进一步验证，但证据有力地表明，这种集成方法已准备好在现实世界的临床环境中进行测试，为实现一个“等待诊断不再成为阻碍挽救儿童生命之障碍”的未来提供了希望。
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