Engineering ArtE2, a polycationic peptide-fused Bacillus endolysin, expands antibacterial activity to Escherichia coli while retaining potency against Staphylococcus aureus
本研究报告了 ArtE2 的工程化设计，这是一种经多阳离子肽融合与突变修饰的 *Bacillus altitudinis* 内溶素变体，它在保持对 *Staphylococcus aureus* 效力的同时，成功将其抗菌活性扩展至 *Escherichia coli*。
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几十年来，对抗细菌感染的斗争一直依赖于日益缩减的抗生素武器库，随着细菌进化出耐药性，这种情况变得愈发紧迫。一个充满希望的替代方案在于大自然自带的病毒猎手：噬菌体。这些病毒感染细菌，并在其最后的繁殖行为中释放一种被称为内溶酶（endolysins）的特殊酶。这些酶就像精准的分子剪刀，通过切开细菌细胞壁来释放新的病毒。虽然这些“剪刀”对许多细菌都非常有效，但在试图攻击被称为革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria）的特定群体时，它们面临着一个重大障碍。这些生物拥有一层额外的外壳屏蔽，阻挡了大多数内溶酶接触到其目标，使得天然酶对它们无效。科学家们长期以来一直在寻求修改这些酶的方法，例如通过附着一个带正电的小型标签，这可能有助于它们穿透这层外层屏障，从而扩大其覆盖范围，将危险的革兰氏阴性病原体（如大肠杆菌 Escherichia coli）纳入其中。
在最近的一项研究中，研究人员试图通过工程化手段改造一种天然存在的酶，来测试这个想法。他们以一种名为 Bacillus altitudinis 的细菌衍生的内溶酶为基础，已知这种酶已经能有效破坏金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），这是一种常见的革兰氏阳性细菌。为了将这种酶转化为能够攻击大肠杆菌（E. coli）的工具，团队进行了两项特定的改动。首先，他们在酶的前端融合了一段由十个氨基酸组成的短链。这段链富含正电荷，旨在充当一把“钥匙”，与革兰氏阴性菌带负电的外膜表面发生相互作用。其次，他们对酶的内部结构进行了两处微小的调整，通过更换特定的构建模块，以期改善其抓取目标的方式。最终得到的这种新型工程蛋白被命名为 ArtE2。
研究人员随后在实验室中对这一新创造物进行了测试。他们培养了大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的培养物，并将其暴露在该蛋白质下。结果令人震惊。原始的、未经修饰的酶对大肠杆菌几乎没有影响，未能减少活菌数量。相比之下，经过工程化改造的 ArtE2 表现得极其高效，在不到一小时的时间内，将大肠杆菌的数量减少了一百万倍。至关重要的是，这种新蛋白不仅保留了其对金黄色葡萄球菌的原始杀伤力，而且与天然版本相比，处理后的残余存活细菌计数更低。团队还观察到，该蛋白质杀死细菌的能力取决于其浓度以及细菌暴露于其中的时间，这表明治疗过程与结果之间存在直接且可控的关系。
为了理解这种新设计为何奏效，科学家们利用计算机模拟观察了该蛋白质的行为。他们模拟了蛋白质可能如何与构成细菌细胞壁的碎片进行相互作用。模拟结果表明，在涉及钙离子和中性 pH 值的特定条件下，工程化后的蛋白质比原始版本能更紧密地结合到这些碎片上。计算机模型还显示，在这些条件下，该蛋白质保持了稳定并维持了良好的形状，这与实验结果显示的强效抗菌活性相吻合。然而，研究人员谨慎地指出，这些计算机模型是预测而非对结合强度的直接测量，且该研究并未直接观察到蛋白质突破革兰氏阴性细菌外膜的具体机制。
研究结论认为，这种工程化方法成功地扩大了天然酶的适用范围，使其能够涵盖难以对付的革兰氏阴性靶标，同时保留了对革兰氏阳性菌的有效性。这项工作证明了通过带电肽和微小的结构调整来修改这些酶，可以克服天然屏障。虽然结果令人鼓舞，但作者强调，这是一项使用标准实验室菌株进行的初步研究。他们建议，下一步是将这种工程化蛋白应用于更多种类的细菌，包括那些对现有抗生素具有耐药性的细菌，以充分评估其作为新型抗菌剂的潜力。目前，这项研究提供了一个清晰的前进方向：通过精心重新设计大自然的工具，科学家们或许能够创造出对抗日益严重的耐药感染威胁的新型防御手段。
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