Somatic Mutations in Clonal Hematopoiesis Contribute to the Pathogenesis of Autism Spectrum Disorder
本研究将受精后克隆性造血（CHIPI）确定为自闭症谱系障碍一种独特且显著的遗传风险因素，揭示了 CHIPI 相关体细胞突变如何独立于生殖系途径运作，同时介导由内分泌干扰物加剧的全身性免疫、代谢及线粒体功能失调。
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自闭症谱系障碍是一种复杂的疾病，影响着人们如何进行交流以及如何与世界互动。几十年来，科学家们一直在寻找这种疾病的成因，主要集中在从父母那里继承的 DNA 中。这种遗传的遗传代码就像是一份蓝图，从受精的那一刻起就存在于身体的每一个细胞中。然而，生命并非静止不变的。随着身体的生长和细胞的分裂，基因指令中可能会发生微小的错误。这些被称为体细胞突变（somatic mutations）。与遗传性改变不同，体细胞突变发生在出生后，且仅存在于特定的细胞群中，在一个人体内形成一种遗传马赛克。虽然这些突变在老年人中常与癌症有关，但它们在儿童发育障碍中的作用在很大程度上仍是一个谜。
北京大学和安生医院的一组研究人员现在将注意力转向了发生在血液细胞中的一种特定类型的体细胞突变。他们关注的是这样一种现象：单个细胞获得了一种突变，使其具有生存优势，从而能够大量增殖并形成一个由相同细胞组成的大型克隆。在老年人中，这通常与衰老有关，但在幼儿中，这可能由环境压力触发。研究人员提出了一个简单而深刻的问题：这些扩张的突变血细胞克隆是否正在促成自闭症的发展？通过检查自闭症儿童和典型发育儿童的血液，他们发现了一个独立于此前研究过的遗传基因之外的、隐藏的遗传风险层面。
研究始于对 43 名诊断为自闭症的儿童和 26 名非自闭症儿童血液样本的密切观察。该团队使用了一种强大的测序技术来读取血液细胞的遗传代码，寻找那些在显著比例的细胞中扎根的特定体细胞突变。他们发现，自闭症儿童携带这些特定基因组中突变的概率要高得多。总共，他们在 286 个基因位点发现了这些突变在自闭症组中显著更为常见的情况。令这一发现尤为引人注目的是，这些突变基因与已知的自闭症遗传诱因几乎完全不同。两组之间的重叠率不到 1.6%。这表明，血细胞突变代表了一条完全不同、且独立的致病路径，由于它并非来自父母，因此一直被忽视。
为了理解这些突变在体内究竟在做什么，研究人员不仅观察了 DNA，还检查了儿童体内的化学环境。他们测量了炎症、氧化应激以及人体能量工厂运作情况的指标。结果描绘了一幅清晰的系统性困境图景。携带这些特定血细胞突变的儿童表现出身体正遭受持续攻击的迹象。他们的免疫系统处于高度戒备状态，产生高水平的炎症信号。他们的细胞显示出氧化应激的迹象，即有害分子破坏蛋白质和 DNA 的情况，类似于金属表面形成的锈迹。此外，这些突变还与肠道问题有关（肠道炎症指标更高），并导致三羧酸循环（人体用于产生能量的核心过程）的紊乱。本质上，这些突变血细胞的存在似乎在驱动全身性的慢性低水平炎症和代谢压力。
研究人员随后调查了这些突变最初是如何产生的。他们怀疑环境因素，特别是干扰人体激素的化学物质，可能是触发因素。他们测量了儿童尿液中各种内分泌干扰物的水平。数据揭示了强烈的关联：环境化学物质水平越高，携带特定血细胞突变的可能性就越大。团队利用统计模型表明，这些化学物质很可能充当了“火星”，引发了血液细胞最初的遗传错误。一旦这些错误发生，突变细胞就会扩张，其异常活动进而驱动了研究人员观察到的炎症和代谢问题。这创造了一个连锁反应：环境暴露导致体细胞突变，进而导致自闭症中所见的生理紊乱。
研究还探讨了这些突变如何与儿童症状的严重程度相关联。利用标准的临床评估工具，研究人员发现，携带特定突变位点的儿童在社交沟通困难和重复行为方面的得分往往更高。这表明，这些突变的负担不仅仅是一个生物学上的奇闻，而且与该疾病在现实世界中的表现直接相关。像 KMT2C 这样的基因在新的体细胞发现和旧有的遗传名单中均有出现，暗示了不同遗传风险可能在此汇合，共同塑造了该病症。然而，绝大多数的新发现都是独特的，仅存在于这条体细胞路径中，并按其自身的规律运行。
这项工作并不声称已经解开了自闭症之谜，也不意味着每个病例都是由血细胞突变引起的。研究人员承认其样本量有限，且确切的分子机制仍需在动物模型中进行进一步测试。他们还指出，由于缺乏同一名儿童健康组织的配对样本，他们依靠严格的统计过滤来区分这些突变与遗传性突变。尽管存在这些局限性，该研究仍提供了一个引人入胜的新视角。它提出，对于相当一部分儿童来说，自闭症可能不仅仅是一个关于遗传蓝图的故事，也是一个关于人体血液如何应对环境挑战的故事。通过识别环境毒素、血细胞突变与系统性炎症之间的联系，这项研究为理解该病症开启了一扇新的大门，表明通往自闭症的路径有时可能始于血液，远在症状显现于大脑之前。
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