Endothelial RANK signaling triggers bone marrow inflammaging through IL-1β expression
本研究确定了内皮细胞 RANK 信号转导通过诱导 IL-1β 表达，进而导致衰老细胞积累、造血干细胞功能障碍以及髓系偏向性造血，是驱动骨髓炎症性衰老的关键因素，从而为年龄相关性疾病提供了潜在的治疗靶点。
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衰老不仅仅是时间的流逝；它是一个生物学过程，其中身体的组织逐渐失去自我修复和更新的能力。在骨髓中——即我们骨骼内部产生血细胞的海绵状组织——这种衰退表现为造血方式的变化。骨髓不再产生平衡的免疫细胞组合，而是开始偏向于生产某些类型的白细胞，同时抑制其他类型的生产，这种状态被称为髓系偏向性造血（myeloid-biased hematopoiesis）。这种转变伴随着一种被称为“炎性衰老”（inflammaging）的慢性、低度炎症。这种持续的炎症会破坏用于再生身体的干细胞本身，从而形成一个导致衰弱和年龄相关疾病的循环。几十年来，科学家们已知这些组织中会积累衰老的细胞并分泌有害物质，但引发骨髓中这一级联反应的具体触发因素一直是一个谜。
研究人员现在发现了一个令人惊讶的起始点：血管本身。在一项最近发表的研究中，科学家们发现血管内皮细胞（即构成血管内壁的细胞）中的一种特定信号通路，充当了骨髓衰老的“总开关”。他们发现，随着小鼠年龄增长，这些血管细胞开始接收到一种特定的化学信号，从而激活了一个名为 RANK 的受体。一旦被激活，该受体会促使血管细胞产生一种强效的炎症分子——IL-1β。这种分子随后会迁移到附近的骨髓干细胞，损伤它们，并迫使它们进入一种被称为“衰老”（senescence）的永久休眠状态。这些处于休眠状态且具有炎症性的细胞的积累，驱动了血液生产的转变以及骨髓整体功能的下降。
这项调查始于对缺乏这种信号系统天然“制动器”的小鼠的观察。研究人员研究了那些基因缺陷、无法产生一种名为骨保护素（osteoprotegerin）蛋白质的年轻小鼠，这种蛋白质通常能阻断 RANK 信号。尽管这些小鼠还很年轻，但它们的骨髓看起来和表现得就像年长的动物一样。其内部充满了衰老细胞，并显示出典型的髓系偏向性造血特征。这表明过活跃的 RANK 信号可以加速衰老过程。为了证实该信号确实是罪魁祸首，科学家们使用了一种能够阻断 RANK 信号的抗体来治疗这些年轻小鼠。这种治疗起到了“重置按钮”的作用：小鼠停止了衰老细胞的积累，其血液生产也恢复到了健康、平衡的状态。这证明了 RANK 信号不仅是一个旁观者，更是驱动衰老表型的直接因素。
为了精确定位该信号发生的具体位置，研究人员使用荧光示踪剂追踪了中龄小鼠骨髓中的 RANK 信号路径。他们发现，该信号主要并不是作用于人们预想中的干细胞或免疫细胞，而是强烈地结合在构成血管的内皮细胞上。在年轻小鼠中，这些血管细胞并未表现出这种结合现象，但在中龄小鼠中，很大一部分血管细胞出现了这种结合。研究人员随后创建了一类特殊的实验小鼠，使他们能够专门关闭内皮细胞中的 RANK 受体。在这些小鼠中，骨髓中的衰老迹象显著减少。血管不再触发炎症级联反应，干细胞保持健康，且骨髓在受伤后仍保留了再生能力。这证实了内皮细胞是问题的核心来源。
接下来的步骤是理解血管中的信号如何导致骨髓干细胞受损。通过详细的基因分析，研究人员发现，当内皮细胞上的 RANK 受体被激活时，会触发 IL-1β 的产生。这种炎症分子随后作用于相邻的干细胞，而这些干细胞拥有接收该信号的受体。一旦干细胞接收到该信号，它们就会表现出严重的应激迹象，包括 DNA 损伤和能量产生器官——线粒体的崩溃。这种损伤迫使细胞进入衰老状态，即细胞停止分裂但继续分泌炎症因子，从而进一步毒化局部环境。研究人员证明，如果直接阻断 IL-1β，就可以防止这种损伤，使即使是在年长的小鼠中也能保持干细胞的年轻与功能。
研究还跳出了小鼠模型，以观察这些发现是否适用于人类。研究人员分析了接受过去氨单抗（denosumab）治疗的绝经后女性的骨髓样本，该药物已知可以阻断 RANK 信号。分析显示，与接受安慰剂治疗的女性相比，接受该药物治疗的女性其骨髓中的炎症基因水平明显较低。这表明在小鼠身上观察到的机制在人类身上同样活跃，并且阻断这一通路可能有助于减缓人类骨髓的衰老。
这些发现为骨髓衰老的起始提供了全新的视角。衰老过程并非随机的损伤积累，而似乎是由血管与其支持的细胞之间的一种特定通信中断所驱动的。血管本应是骨髓的生命线，但随着年龄增长，它们却变成了炎症的源头，触发了一场令身体再生潜力陷入沉默的连锁反应。通过将内皮细胞上的 RANK 受体识别为起点，这项研究提供了一个明确的干预目标。它表明，旨在阻断这一特定信号或其产生的炎症分子的疗法，可能有助于维持年轻的骨髓环境，从而潜在地延迟年龄相关性血液疾病的发生，并提高身体的愈合能力。这项工作并不声称能完全停止衰老，但它揭示了一个关键的杠杆——如果拉动这个杠杆，或许能让身体抵御衰老带来的最严重的破坏。
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