Tumor-derived ST3GAL1 promotes melanoma immune escape by stabilizing CD73 and activating the adenosine axis
这项研究揭示了肿瘤来源的 ST3GAL1 通过稳定 CD73 以促进腺苷生成，进而招募并激活免疫抑制性 PMN-MDSCs，同时增强肿瘤细胞趋化因子分泌以构建抑制性肿瘤微环境，从而驱动黑色素瘤的免疫逃逸。
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癌症不仅仅是失控生长的异常细胞团块；它是一个复杂的生态系统，肿瘤会主动重塑其周围环境以求生存。在这片战场上，人体的免疫系统会派出如T细胞之类的特种士兵，去追踪并摧毁入侵者。然而，许多肿瘤已经学会了在自身周围建造一座堡垒——一种能够抑制这些免疫攻击并让癌症得以扩散的局部环境。在这些防御手段中，最关键的工具之一是基于附着在细胞表面的糖分子的化学语言。这些被称为“糖基化”的糖衣可以改变细胞间交流的方式，通常有助于肿瘤躲避检测，或招募协助其抑制免疫反应的“友军”。了解肿瘤如何通过操纵这些糖衣来创造避风港，对于开发突破其防御、让身体天然防御机制重新发挥作用的新方法至关重要。
在最近的一项研究中，研究人员揭示了黑色素瘤（一种危险的皮肤癌）利用这种糖化学机制来逃避免疫系统的特定机制。研究团队将重点放在了一种名为 ST3GAL1 的酶上，它就像一位分子画家，在癌细胞表面的蛋白质上添加特定的糖标签。虽然之前的研究已经表明这种酶有助于黑色素瘤的生长和扩散，但它在操纵免疫系统方面的作用一直是个谜。通过在小鼠身上研究黑色素瘤细胞并分析人类肿瘤数据，科学家们发现，高水平的 ST3GAL1 会创造一个免疫抑制环境。这一环境的特征是中性粒细胞的大量聚集，这类白细胞在这种情况下扮演的是抑制者而非保护者的角色。这些通常被称为髓系来源抑制细胞的细胞，会挤占抗癌T细胞的空间，并积极致力于关闭免疫反应，从而使肿瘤不受控制地生长。
研究人员发现，肿瘤细胞中 STSTGAL1 的存在直接影响了这些抑制性中性粒细胞的行为。当科学家增加黑色素瘤细胞中 ST3GAL1 的含量时，他们观察到聚集在肿瘤周围的这些抑制性中性粒细胞数量显著上升。相反，当他们从癌细胞中移除这种酶时，抑制性细胞的数量下降，而抗癌T细胞的活性则有所增加。这种转变不仅仅是细胞数量的问题；暴露在高 ST3GAL1 环境下的抑制性细胞在杀伤T细胞方面变得更加高效。该研究证实，这种现象在人类黑色素瘤中同样存在，即患者的肿瘤表达高水平的 ST3GAL1 时，表现出更多的中性粒细胞浸润，尤其是在疾病早期阶段。
为了理解肿瘤细胞如何与这些抑制性细胞进行沟通，团队寻找了连接它们的分子桥梁。他们鉴定出一种位于癌细胞表面的蛋白质称为 CD73，它作为一种酶来产生一种被称为腺苷的化学信号。在肿瘤微环境中，腺苷充当了免疫系统的强力刹车。研究人员发现，ST3GAL1 能稳定 CD73 蛋白，防止其降解，并使其工作效率更高。这种稳定作用导致了腺苷产量的激增。这种化学信号具有双重作用：它有助于抑制性中性粒细胞的生存与繁衍，并触发癌细胞释放一种称为 CCL5 的化学信使。这个信使就像一个信标，召唤更多的抑制性中性粒细胞来到肿瘤部位，从而形成一个自我强化的免疫抑制循环。
研究进一步表明，这一循环是由特定的信号通路驱动的。由稳定的 CD73 产生的腺苷激活了癌细胞内部的一个主开关，即 NF-κB。这个开关开启了 CCL5 的生产，进而招募抑制性中性粒细胞。当研究人员阻断 CCL5 的产生或阻止腺苷信号发挥作用时，抑制性细胞的招募便停止了，肿瘤隐藏自身的能力也受到了削弱。在对小鼠进行实验时，如果通过沉默 ST3GAL1 酶，肿瘤会缩小，抑制性细胞会消失，免疫系统便能更有效地攻击癌症。这些发现表明，ST3GAL1 与 CD73 之间的联系是黑色素瘤的一个关键弱点，为治疗提供了潜在的新靶点。通过破坏这种依赖于糖类的通路，或许可以拆除肿瘤的保护盾，恢复人体对抗疾病的能力。
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