Microglial HIF‑1α‑Driven Lactate Reprogramming Disrupts Cancer Metabolism and Redox Homeostasis in Glioma via TTF
这项研究揭示了肿瘤治疗电场（TTF）通过 HIF-1α 驱动的糖酵解过程直接重编程小胶质细胞，使其分泌能够破坏氧化还原稳态并诱导胶质瘤细胞发生铁死亡的因子，从而在 TTF 直接的抗有丝分裂作用之外，建立了一种全新的多细胞代谢机制用于抑制肿瘤。
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胶质母细胞瘤是一种极其凶猛且极难治疗的脑癌。医生用来对抗这种疾病的工具之一是被称为肿瘤治疗电场（TTF）的疗法。这种治疗涉及佩戴一个向头皮传递低强度交变电场的设备。多年来，科学家们一直认为这种疗法几乎完全是通过干扰癌细胞内部的机制来起作用的，特别是阻止它们的分裂和增殖。它被认为是对肿瘤本身的直接攻击。然而，大脑不仅仅是癌细胞的集合，它是一个复杂的生态系统，充满了其他类型的细胞，包括大脑自身的免疫防御细胞，即小胶质细胞。这些细胞通常在脑内巡逻以清除碎片并对抗感染，但在肿瘤存在的情况下，它们往往会变得混乱，最终转而帮助癌症生长。研究人员一直在思考的一个重大问题是：TTF是仅影响癌细胞，还是也会改变周围这些免疫细胞的行为，从而潜在地将它们从“帮手”转变为肿瘤的“敌人”。
来自复旦大学以及中国和荷兰其他机构的研究团队致力于通过以前所未有的精细程度观察肿瘤环境来回答这个问题。研究人员并没有仅仅在培养皿中研究癌细胞，而是培育了包含癌细胞及患者自身免疫细胞的三维人体脑肿瘤模型——类器官。当他们将这些活体肿瘤模型暴露在TTF下时，他们有了惊人的发现。正如预期，该治疗确实阻止了癌细胞的分裂。但与此同时，它触发了小胶质细胞的重大转变。这些原本相对安静的免疫细胞突然“醒”了过来。它们改变了形状，变得更加圆润且活跃，并开始释放大量通常与对抗感染相关的化学信号。
研究人员想知道这种变化是由于电场的直接反应，还是仅仅因为癌细胞受损而产生的副作用。为了查明真相，他们分离了来自小鼠和人类的小胶质细胞，并在没有任何癌细胞存在的情况下将其暴露在电场中。免疫细胞做出了完全相同的反应：它们变得活跃并开始释放其特有的化学物质。这证明了即使没有肿瘤的影响，电场也能直接重编程这些免疫细胞。这项发现最令人震惊的部分在于电场关闭后发生了什么。研究人员收集了这些被激活的免疫细胞周围的液体，并将其倒入新的癌细胞中。尽管这些癌细胞从未直接接触过电场，但它们却开始死亡。这些免疫细胞已被治疗过程“预激”，从而释放出一种可以远程杀死肿瘤的毒性混合物。
为了理解这一过程是如何发生的，科学家们仔细观察了免疫细胞内部发生了什么变化。他们发现，电场迫使小胶质细胞切换了其内部的燃料来源。它们不再使用通常复杂的能量系统，而是转向了一种更简单、更快速的过程——糖酵解，这种过程高度依赖于糖。这种转变是由细胞内一种名为HIF-1α的特定蛋白质驱动的。当研究人员阻断这一糖处理通路时，免疫细胞便失去了杀伤癌细胞的能力。这表明，免疫细胞这种新的侵略性行为是直接由这种代谢转变所驱动的。
拼图的最后一块是弄清楚这种由糖驱动的免疫反应究竟是如何杀死癌症的。当癌细胞暴露在来自被预激免疫细胞的毒性液体中时，它们开始积累铁，并遭受一种被称为脂质过氧化的一种特定损伤。简单来说，构成癌细胞外壁的脂肪开始“生锈”并分解，导致细胞破裂死亡。这一过程被称为铁死亡。研究人员通过展示如果给癌细胞一种能阻止这种“生锈”过程的药物，细胞就会存活，从而证实了这一点。他们还在高倍显微镜下观察到了这种损伤的物理证据，注意到癌细胞内部被称为线粒体的微型“发电厂”变得萎缩且杂乱无章。
这项研究揭示了肿瘤治疗电场的作用不仅仅是停止癌细胞的分裂。它们还像一个开关，能将大脑的免疫细胞切换到高度活跃的杀癌状态。通过改变这些免疫细胞处理糖的方式，该疗法使它们能够释放信号，导致癌细胞通过一种氧化“生锈”的过程实现自我毁灭。这一发现意义重大，因为它表明该疗法的成功取决于电场、免疫系统与肿瘤之间的“对话”。这为新的思考方式打开了大门，即医生或许可以尝试增强这种特定的免疫反应，从而使疗效对患者更加有效。
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