Long-term Liver Stiffness Dynamics and Residual Risk of Liver-Related Events in HBV-Related Compensated Cirrhosis During Entecavir Therapy: A 13-Year Prospective Cohort Study

技术摘要：恩替卡韦治疗下 HBV 相关代偿性肝硬化的长期肝硬度动态变化及肝相关事件的残余风险

问题陈述
虽然核苷（酸）类似物（NA）治疗（尤其是恩替卡韦，ETV）能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制并减缓 HBV 相关肝硬化的进展，但超过十年的长期临床轨迹尚未得到充分表征。具体而言，目前缺乏关于代偿性肝硬化患者肝硬度测量值（LSM）的极长期动态变化，以及肝相关事件（LREs，如肝功能失代偿和肝细胞癌 [HCC]）持续存在性的数据。此外，动态的治疗中生物标志物（特别是白蛋白-胆红素 [ALBI] 评分）对于该人群长期预后的预测价值仍需进一步验证。

研究方法
本研究是一项在北京大学人民医院开展的前瞻性、单中心队列研究。

• 队列： 入组了 50 名在 2012 年 7 月至 2015 年 7 月期间入组的治疗初治成年患者（年龄 18–70 岁），均患有 HBV 相关代偿性肝硬化。入选标准要求确诊肝硬化（通过组织学、内镜或包括 LSM >12.4 kPa 在内的临床标准）并具有特定的 HBV DNA 阈值。排除标准包括失代偿性肝硬化、共感染、其他慢性肝病及活动性恶性肿瘤。
• 干预措施： 所有患者均接受 ETV 单药治疗。
• 随访： 每 6 个月进行一次评估，直至 2023 年 7 月研究结束，中位随访时间为 11.0 年（最长达 13 年）。评估内容包括实验室检测（HBsAg、HBV DNA、肝生化、AFP）、腹部超声和瞬时弹性成像（L LSM）。
• 终点： 主要终点是 LREs（肝功能失代偿、HCC 或肝相关死亡）的复合发生率。
• 统计分析：
  • 使用线性混合效应模型（LMM）分析纵向 LSM 变化。
  • 通过 Kaplan-Meier 分析估计 LREs 的累积发生率和 LSM 定义的回归（LSM <10 kPa）。
  • 进行了预设的 1 年期地标分析（landmark analysis），以识别后续 LREs 的治疗中预测因子，从而最大限度地减少不朽时间偏倚（immortal time bias）。
  • 使用 Cox 比例风险回归模型（单变量和多变量）评估基线和第 年变量与后续 LREs 的关联。

主要结果

• 临床结局： 在中位随访 11.0 年期间，12 例患者（24.0%）发生了 LREs。其中，9 例（18.0%）发展为 HCC。LREs 的累积发生率在第 1 年为 0%，第 5 年为 11.0%，第 9 年为 22.6%，第 13 年为 31.0%。
• 肝硬度动态变化： LSM 随时间呈现持续下降趋势。线性混合效应模型估计平均每年下降 0.50 kPa（β = −0.5009, P < 0.001）。在基线 LSM ≥10 kPa 的 36 名患者中，LSM 定义的回归（降至 10 kPa 以下）的累积概率在第 10 年达到 100%。回归的中位时间为 2.0 年。
• 事件预测因子：
  • 基线特征（包括年龄、性别、HBV DNA、LSM 以及 Child-Pugh 和 MELD 等标准评分）在单变量分析中与后续 LREs 无显著相关性。
  • 在 1 年期地标分析中，第 1 年的 ALBI 评分与后续 LREs 显著相关（未调整 HR: 16.41; P = 0.011）。
  • 在调整了年龄和第 1 年 FIB-4 指数的多变量模型中，第 1 年的 ALBI 评分仍与 LREs 显著相关（调整后 HR: 11.96; 95% CI, 1.19–120.69; P = 0.035）。
  • 一项探索性 ROC 分析表明，第 1 年 ALBI 评分的截断值为 −3.04，可将患者分为高风险组（ALBI ≥ −3.04）和低风险组，两组的无事件生存率差异显著（Log-rank P = 0.005）。

核心贡献

1. 长期轨迹数据： 本研究提供了其中最长的前瞻性数据集之一（长达 13 年），描述了 ETV 治疗下 HBV 相关代偿性肝硬化的肝硬度纵向下降过程，证明了尽管 LSM 回归很常见且具有持续性，但并不能消除临床风险。
2. 残余风险量化： 研究量化了在持续病毒抑制和生化指标正常化的情况下，依然存在的显著残余风险（尤其是 HCC 风险），在 13 年时的累积发生率为 31%。
3. 动态风险分层： 研究确定了第 1 年的 ALBI 评分作为潜在的早期治疗中预测因子，用于预测长期不良结局，这表明对肝功能储备进行动态评估比静态基线特征具有更高的预后价值。

意义与主张
作者得出结论，长期的恩替卡韦治疗与肝硬度持续下降和肝功能指标改善相关。然而，他们强调，这些改善并不等同于癌变风险的“重置”；尽管实现了持续的病毒抑制和生化正常化，HCC 及其他 LREs 的显著残余风险依然存在，因此需要终身监测。

关于 ALBI 评分，论文声称第 1 年 ALBI 评分与后续 LREs 之间存在初步关联。然而，作者明确指出这一发现是探索性的。他们指出了一些局限性，包括样本量较小（n=50）、事件数量有限（n=12）、调整后模型中的置信区间较宽，以及缺乏对所得 ALBI 截断值的内部或外部验证。因此，论文断言，虽然 ALBI 评分在风险分层方面显示出潜力，但其增量临床效用和具体的决策阈值仍需在更大规模的多中心研究中进行验证，才能据此调整监测方案。该研究并非主张目前的监测方案应由 ALBI 评分取代，而是强调其作为一种动态预后工具的潜力。