Patient-derived human endometrial organoids recapitulate epithelial polarity and hormone-responsive features associated with endometrial receptivity
本研究表明，患者来源的人类子宫内膜类器官可以在保持腺体结构、供体特异性转录特征以及激素响应程序的同时进行长期的稳定扩增，从而为研究子宫内膜受容性和生殖疾病提供了一种具有生理相关性的模型。
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人类子宫是一个活生生的、会呼吸的器官，它每个月都会改变其形状和化学性质，为迎接潜在的怀孕做准备。这种准备工作是由雌激素和孕酮这两种主要激素驱动的微妙平衡，它们就像季节性的开关，指示子宫内膜生长、成熟，并最终变得能够接受胚胎。当这一过程出现偏差时，可能会导致不孕症、反复流产或其他严重的健康问题。几十年来，科学家们一直难以详细研究这些变化，因为人类子宫难以获取，且其内部细胞很难在体外存活。动物模型往往会失败，因为它们的生殖周期与人类有着本质的不同；而简单的培养皿中的细胞培养则会失去其复杂的三维结构以及对激素做出正确反应的能力。为了真正理解子宫是如何运作的以及为什么有时会失效，研究人员需要一种能够在实验室中培育出行为与真实组织完全一致的人类子宫组织的方法。
来自中国和英国医院及大学的一个研究小组现在创造了这样一种模型。他们成功地从十九名不同女性的活检样本中，培育出了微小的、三维的人类子宫细胞簇，即类器官。这些类器官不仅仅是细胞团，它们是人体内子宫腺体的微缩、自组织版本。研究小组发现，这些微小的结构可以被维持生命并生长超过四个月，在传递十多代后仍能保持其原始的形状和功能。值得注意的是，即使在增殖过程中，这些类器官仍保留了其来源女性的独特遗传指纹，正如真实的组织一样保留了个体差异。它们形成了具有清晰内外之分的空心、类腺体球体，其内衬细胞排列整齐且具有极性，这意味着它们拥有明确的顶端和底端，就像活体子宫中的细胞一样。
为了测试这些实验室培育的组织是否能模拟自然的月经周期，研究人员向它们施加了不同的激素处理。他们单独使用雌激素来模拟周期的前半段（即内膜生长的阶段），并使用雌激素、孕酮和一种信号分子的组合来模拟后半段（即内膜为怀孕做准备的阶段）。结果令人震惊。这些类器官对激素的反应正如真实的子宫一样：在雌激素的影响下，它们变得更大且数量更多；而在加入第二种激素组合时，它们开始表现出成熟的迹象。具体而言，经过处理的类器官开始产生已知作为受孕子宫标志物的蛋白质和酶，即胚胎附着和植入所需的受容状态。这证实了这些实验室培育的组织不仅是静态的结构，而且是能够经历与人体相同的化学变化的动态系统。
研究人员随后仔细观察了类器官内部的遗传活动，以了解激素究竟是如何改变它们的。他们发现，虽然组织的内核身份随时间保持稳定，但激素触发了特定且独特的遗传程序。雌激素处理开启了一组与生长相关的基因，而组合处理则激活了一组更广泛、更复杂的基因，这些基因与周期的分泌期相关。一些基因被两种处理方式共同激活，但另一些基因则由组合处理所特有，这表明孕酮的存在增加了雌激素单独作用无法实现的复杂性。这包括激活了涉及重塑组织结构框架和产生特定分泌物的基因，而这些步骤对于准备子宫以应对怀孕至关重要。研究还确定了类器官维持着稳定的遗传核心，只有极小部分的基因随着细胞的世代传递而发生变化，这些变化主要与免疫反应有关，而非子宫组织的根本性质。
这项工作为理解人类生殖的奥秘提供了一个强大的新工具。通过提供一个稳定、可扩展且高度准确的人类子宫内膜模型，这些类器官使科学家能够在不受动物模型限制或人类组织稀缺性的情况下，研究导致不孕或流产的精确分子事件。研究人员证明，这些微小的结构能够忠实地再现人类子宫内膜的激素反应和结构特征，包括向受容状态转变的关键过程。虽然目前的模型尚未包含全子宫中发现的所有细胞类型（如免疫细胞或血管），但它代表了一个重要的进步。它提供了一个可靠的平台，用于测试新药、调查生殖障碍的原因，并探索母亲与发育中的孩子之间复杂的生物学对话，而这一切都是在能够反映人体复杂性的受控实验室环境中进行的。
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