Neutrophil-monocyte progenitor trans-differentiation is a source of type 2 myelopoiesis and developmental basophil heterogeneity.
这项研究揭示了中性粒细胞-单核细胞祖细胞可以通过一种“虫洞”机制转分化为 2 型髓系细胞，从而产生具有专门分子特征的独特嗜碱性粒细胞群体，使它们能够为感染反应的连续阶段做好准备。
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人体维持着一支庞大而复杂的免疫细胞军队，它们时刻巡逻，以抵御入侵者并修复损伤。在这些防御者中，有一类被称为 2 型髓系细胞的专门群体，包括嗜碱性粒细胞、嗜 eosin 嗜酸性粒细胞和肥大细胞。这些细胞是人体对抗寄生虫的主要响应团队，并在控制细菌感染和对抗癌症方面发挥着关键作用。然而，当这一系统发生故障时，可能会导致严重的过敏或慢性炎症。几十年来，科学家们一直认为这些多样的细胞是通过从干细胞出发的单一、直线路径产生的，就像工厂的流水线一样，每件产品都遵循相同的路线到达相同的目的地。这种观点认为，同类细胞之间观察到的任何差异，很可能都是由于它们在已经制造完成后所处的环境造成的。
来自牛津大学研究人员的一项新研究挑战了这一长期以来的假设。通过以前所未有的精度追踪小鼠体内的血细胞发育，该团队发现人体使用两条完全不同的发育道路来创造这些免疫防御者。他们发现，其中一些细胞诞生于一条标准路径，而另一些细胞则是通过一个令人惊讶的转折而产生的：那些原本注定要成为中性粒细胞或单核细胞的细胞，会突然改变命运，转化为嗜碱性粒细胞。这一发现表明，这些免疫细胞中所看到的差异不仅是环境的结果，而是内置于其起源之中的，每条路径产生的细胞在化学和功能上都截然不同，能够应对感染的不同阶段。
为了揭开这种隐藏的复杂性，研究人员开发了一种方法，可以在血细胞决定成为哪种类型细胞的精确时刻捕捉到它们。他们使用了一种遗传工具，该工具就像一个永久性的标记，在细胞开始表达名为 Gata1 的特定基因（这是这类免疫细胞的主开关）的瞬间，就用荧光蛋白对细胞进行标记。通过结合另一种在细胞成熟时发光的标记物，该团队可以筛选数百万个细胞，并分离出那些处于正在做出最终决策过程中的稀有过渡细胞。他们发现，这些决策中的细胞并不完全相同；它们分为三组。一些正倾向于成为红细胞或血小板，而另一些则显然正朝着成为中性粒细胞或单核细胞的方向发展。至关重要的是，他们识别出了第三组，它们既不完全属于前者，也不完全属于后者，而是一个过渡状态，即原本旨在成为中性粒细胞或单核细胞的细胞正在将其身份切换为嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞。
研究人员将这种身份切换追溯到细胞发育中的一个特定点，在那个点上，中性粒细胞和嗜碱性粒细胞的路径在分子景观中靠得非常近。这就像是两条道路在一段距离内平行运行，允许旅行者从一条路跨越到另一条路。在这个狭窄的窗口期内，细胞开启了一套遗传调节机制，引导它们脱离原有的中性粒细胞命运，转向嗜碱性粒细胞的归宿。团队通过使用另一种仅在中性粒细胞前体中发光的遗传标记证实了这一点。当他们追踪这些被标记的细胞时，发现其中很大一部分确实改变了航向，最终成为了嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。这证明了人体并不依赖于制造这些细胞的单一、僵化的蓝图，而是拥有一个灵活的系统，如果条件合适，细胞可以改变其命运。
或许最令人震惊的发现是，尽管这两条路径产生的细胞在显微镜下看起来一样，但它们在本质上是不同的。来自标准路径的嗜碱性粒细胞已准备好对过敏反应或寄生虫攻击做出即时反应，释放触发炎症早期阶段的化学物质。相比之下，那些从中性粒细胞路径切换而来的嗜碱性粒细胞则配备了不同的工具。这些细胞表达更高水平的化学信号，旨在为感染战斗后期的其他免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）招募援军。这意味着人体制造的不仅仅是一群通用的防御者；它正在制造两种专门化的同一类细胞版本，每种版本都针对免疫反应的特定阶段进行了定制。
这一发现对于理解人类健康也有意义。当研究人员检查人类嗜碱性粒细胞时，发现了一个类似的划分。正如在小鼠身上一样，人类嗜碱性粒细胞也可以根据其遗传特征分为两个不同的组别，并且这些组别与在小鼠中发现的两种不同发育路径相匹配。这表明，通过不同发育路径产生多样化、专门化免疫细胞的能力是跨物种共享的特征。它挑战了所有同类细胞都是可互换的观点，并表明细胞的发育历史会在其功能上留下永久的印记。
这项研究清晰地描绘了人体如何产生免疫力量的多样性。它表明，这个过程不是一个简单的、线性的进展，而是一个细胞可以改变方向的复杂网络。通过识别这两条不同的路径，研究人员表明，在这些免疫细胞中看到的异质性（或多样性）是其发育历史的结果。这种理解可以重塑我们对免疫反应的思考方式，暗示人体通过创造来自不同起源的专门化部队来准备应对不同类型的威胁。这项工作证明，免疫系统比之前认为的更加动态且具有适应性，能够根据时刻的具体需求重新规划其生产线。
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