Contour-free multi-instance learning versus conventional CT features for preoperative Ki-67 stratification in gastric gastrointestinal stromal tumors: a retrospective comparison

技术摘要：用于胃间质瘤（GIST）术前 Ki-67 分层的无轮廓多实例学习与传统 CT 特征对比

问题陈述
胃间质瘤（GISTs）表现出显著的生物学变异性，且由于关键预后因素（如核分裂计数和肿瘤破裂状态）通常需要术中或病理确认，术前风险评估往往受到限制。Ki-67 标记指数是衡量肿瘤增殖的关键指标，其数值越高，通常意味着疾病越具侵略性且复发风险越高。然而，Ki-67 的评估依赖于活检或切除组织，并受采样异质性的影响。虽然增强计算机断层扫描（CT）被常规用于分期，但现有的预测模型通常依赖于人工勾画的肿瘤感兴趣区域（ROI）。这种手动轮廓提取引入了一个额外的预处理步骤，增加了工作量，并限制了放射组学或深度学习方法的可扩展性。此外，单个患者层面的 Ki-67 标签对应于包含数百张切片的完整 CT 系列，而其中只有部分切片包含肿瘤。这种“一个标签，多个实例”的结构在没有分割的情况下，无法通过标准的监督学习得到最优处理。

方法论
本回顾性单中心研究评估了一种**无轮廓多实例学习（MIL）**框架，旨在无需肿瘤分割的情况下对胃 GIST 进行 Ki-67 指数分层。

• 队列与任务： 研究纳入了 61 例接受根治性切除的胃 GIST 患者。根据 Ki-67 切点（分别为 5%、8% 和 10%）定义了三个二分类任务。对于间隔报告的 Ki-67 值跨越特定切点的患者，仅在该特定任务中予以排除。
• 数据处理：
  • 传统特征： 两名读者独立从动脉期和静脉期图像中提取了 21 个传统 CT 变量（人口统计学、肿瘤形态、强化模式、坏死等）。
  • 无轮廓 MIL： 对完整的动脉期和静脉期 CT 系列进行处理，无需进行肿瘤定位。DICOM 切片按物理位置排序，并调整至腹部窗宽窗位及标准化。使用在 ImageNet 上预训练的冻结 ResNet-18 编码器从每个切片中提取 512 维特征向量。
  • MIL 架构： 每个患者的完整 CT 系列构成一个由实例（切片）组成的“包（bag）”。研究实现了五种 MIL 方法来聚合切片特征为患者级表示：MeanMIL、基于注意力的 MIL (ABMIL)、门控注意力 MIL (GAMIL)、双流 MIL (DSMLI) 和注意力稳定 MIL (ASMIL)。
• 模型比较： 本研究比较了：
  1. 两种传统模型（带有 L2 正则化的逻辑回归和弹性网络）。
  2. 分别应用于动脉期和静脉期的五种 MIL 方法。
  3. 四种等权重逻辑融合组合（例如：动脉期 + 静脉期；传统特征 + 动脉期等）。
• 评估方案： 采用患者层面的分层 5 折交叉验证，重复 10 次。通过 AUROC、AUPRC、校准度以及决策曲线分析（DCA）评估性能。使用经过 Holm 校正的配对自助法（bootstrap tests）确定差异的统计学显著性。在训练后进行了“注意力审计”，以验证学习到的注意力权重是否与手动标注的 ROI（训练期间未使用）所对应的肿瘤切片相关。

关键结果

• 判别性能： 研究发现无轮廓 MIL 或融合模型相对于传统 CT 特征并无明显的判别优势。
  • 最高 AUROC 分别为 0.645（5% 切点）、0.646（8% 切点）和 0.605（10% 切点）。
  • 至关重要的是，所有 AUROC 的置信区间均包含了 0.5，表明在该队列中，没有任何模型展现出高于随机水平的统计学显著判别能力。
  • 经过 Holm 校正后，90 项模型间的两两比较以及 54 项融合模型与其组成部分之间的比较均未显示出统计学显著性。
• MIL 方法比较： 在五种 MIL 方法中，在经过校正后，仅有两种特定的两两比较具有显著性（静脉期 DSMIL vs. ASMIL 在 8% AUROC 时；静脉期 DSMIL vs. GAMIL 在 10% AUPRC 时）。没有一种 MIL 方法能持续优于其他方法或传统模型。
• 注意力审计： 在训练后的审计中，在经过全局 Holm 校正后，34/60 项测试显示注意力权重与肿瘤切片之间存在显著关联。然而，这种关联的方向各异（21 项高于参考值，13 项低于参考值），这表明针对患者级分类优化的注意力权重并不能一致地实现肿瘤定位。
• 稳定性： 融合组件表现出低到中度的相关性，三组件融合模型的变异性低于单期 MIL 模型，但高于传统的弹性网络模型。

意义与主张
本文声称定义了一个评估完整 CT 系列的患者级框架，无需进行病灶描绘，这为替代传统放射组学中繁琐的人工轮廓提取提供了一种潜在方案。

然而，作者明确指出了其研究结果的局限性：

1. 无临床优越性： 在该特定队列中，无轮廓 MIL 未能优于传统 CT 特征。作者指出，样本量较小且置信区间较宽，因此无法得出该方法性能等同于传统方法的定论，但目前确实未能证明其优越性。
2. 标注负担： 本研究并未测量标注时间或临床工作量的减少，而这是无轮廓方法的主要驱动力。
3. 未来要求： 作者总结道，在将此设计视为临床可用之前，外部验证和对标注负担的直接评估是必需的。他们建议未来的研究应使用更大的队列、针对 CT 的特征表示以及动脉期与静脉期之间的空间配准。

综上所述，尽管本研究成功实现了一个用于 Ki-67 分层的无轮廓 MIL 管线，但在胃 GIST 的背景下，该方法未能证明其相比于简单的传统 CT 特征分析具有判别优势。