Shetti-AI: Precise prediction of protein sequence mutational landscapes to accelerate functional assays
Shetti-AI 是一个整合了理化性质、遗传距离和生成对抗网络，用于预测蛋白质突变景观并生成优化后的类基序变体，从而加速合成生物学和病毒学领域功能实验及减少实验搜索空间的计算框架。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
蛋白质是生命的劳动力，它们是由氨基酸链构成的微型机器，通过折叠成复杂的形状来执行特定的任务。在这些长链中，仅由几个氨基酸组成的短序列通常充当关键的开关或对接点，被称为“模体”（motifs）。这些微小区域决定了蛋白质如何与其他分子相互作用，而其中一个字母的改变就可能改变蛋白质的整个行为。科学家们早已知晓，要理解一种蛋白质，必须理解这些模体。然而，在实验室中测试这些短序列的所有可能变化是一项缓慢、昂贵且往往难以完成的任务。潜在变化的搜索空间实在过于庞大，无法通过人工进行探索，这使得研究人员只能靠猜测哪些变化会奏效，哪些会失败。
为了解决这个问题，研究员海萨姆·索比（Haitham Sobhy）开发了一种名为 Shetti-AI 的新型计算工具。该系统旨在预测在科学家进入实验室之前，蛋白质短模体的哪些变化更有可能取得成功。Shetti-AI 并非仅仅依赖于自然界过去如何进化蛋白质，而是向前看，模拟蛋白质在未来可能发生的变化。它从一个已知的、有效的模体开始，并生成一系列新的、相似的候选序列。该系统通过平衡两个主要因素来进行工作：一是细胞遗传密码进行这种改变的难易程度，二是新的氨基酸在多大程度上保留了蛋白质发挥功能所需的物理特性。通过过滤掉不太可能的选项并突出最有希望的选项，该工具旨在将巨大的搜索空间缩小到一组可控的实验清单中。
论文强调了当前用于生物学的人工智能工具存在的一个特定问题。许多现代程序（通常被称为蛋白质语言模型）在处理海量遗传数据中的通用模式方面表现出色。然而，它们在处理这些短模体的精细细节时却显得力不从心。例如，这些工具可能会将两个截然不同的序列视为几乎相同，因为它们在宏观尺度上看起来很相似，但即便是一个微小的变化也可能破坏蛋白质与其靶标结合的能力。作者指出，现有的这些工具往往忽略了氨基酸之间微妙的物理差异，例如将一个带电粒子替换为一个中性粒子，这可能会彻底破坏蛋白质的功能。Shetti-AI 正是专门为修复这一盲点而构建的，它专注于支配这些微小且关键区域的精确物理和遗传规则。
该框架的操作流程是：首先提取一个经过验证的模体（即自然界中已知有效的短序列），并将其属性映射为一个详细的数值剖面。该剖面考虑了氨基酸的 18 种不同物理特性，如大小、电荷以及与水的相互作用方式。随后，系统利用一系列数学模型来生成新的变体。系统的一部分充当保守过滤器，检查单次改变在遗传学上是否可行，以及在物理上是否与原始序列相似。另一部分则采用更先进的生成式方法，去构思在自然界中可能尚不存在、但仍遵循物理规则的全新氨基酸组合。这些生成的候选序列会根据一个评分进行排名，该评分权衡了其成功的可能性与其在遗传学上创造的难度。
在测试该系统时，研究人员使用了一个参与调节人类蛋白质的已知模体作为基准。该工具成功识别出了自然界中已知具有功能的变体，例如那些仅在字母上相差一两个、但保持了相同形状和行为的序列。更重要的是，系统的生成部分提出了新的、新颖的序列，这些序列与原始模体共享相同的物理特性。当与一个已知存在差异的对照序列进行比较时，该工具正确地识别出新的候选序列与原本工作的序列更为接近。结果表明，虽然某些模型更擅长寻找微小且安全的改变，但另一些模型则能够探索更远距离的可能性，从而根据研究人员的需求提供不同范围的选择。
论文指出，这种方法对于研究新兴病毒可能特别有用，因为在这些情况下，科学家往往没有足够的时间去测试新的变体。通过将相关病毒的一个已知模体作为起点，该工具可以快速生成一份极具可能性的候选名单供实验室测试，从而加速发现过程。它还为合成生物学设计定制蛋白质提供了一种途径，使研究人员能够创造具有特定物理特性的新工具，而不必合成数以千计的失败版本。作者指出，该系统具有灵活性：研究人员可以调整设置，使其非常严格（仅寻找与原始序列几乎一致的变化），或者更具探索性（寻找大胆的新设计）。
最终，Shetti-AI 并不是要取代实验室实验，而是改变了实验进行的顺序。科学家不再进行随机猜测，而是可以使用该工具来优先处理最有希望的候选对象，从而节省时间和资源。该系统架起了遗传学的刚性规则与蛋白质设计的流动可能性之间的桥梁，提供了一种能够充满信心地在潜在突变的广阔景观中进行导航的方法。通过关注蛋白质运作的物理现实而非仅仅是统计模式，该工具为理解生命如何适应以及我们如何为未来进行工程化改造提供了更清晰的路径。
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