Large-Scale Genome-wide association study identified Shared Genetic Risk SNPs Correlates in Epilepsy and Alzheimer's Disease
这项利用孟德尔随机化和 UK Biobank 数据进行的大规模全基因组关联研究提供了初步证据，表明伴有海马硬化的局灶性癫痫会增加阿尔茨海默病的风险，并确定了 APOE 基因中的 rs429358 变体是连接这两种疾病的共同遗传风险因子。
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人类大脑是一个庞大而复杂的网络，其中的电信号和化学信息必须在完美的和谐中流动，以维持思维、记忆和运动。当这种微妙的平衡被打破时，后果可能是严重的，表现为截然不同且往往是毁灭性的疾病。其中两种情况是阿尔茨海默病——一种侵蚀记忆和身份的进行性痴呆症；以及癫痫——一种以由大脑中突然、过度的电放电引起的反复发作性癫痫发作为特征的疾病。几十年来，医生和科学家观察到这两种情况经常出现在同一人群中，暗示着一种隐藏的联系。尽管它们长期以来被作为独立的医学挑战来研究，但新兴的证据表明，它们可能拥有共同的生物学根源，或许涉及大脑如何管理脂肪和蛋白质，或神经元如何进行通信。理解这种联系至关重要，因为如果同一种底层机制驱动了这两种疾病，那么为其中一种疾病设计的治疗方法可能有助于预防或减缓另一种。
四川大学华西医院的一个研究小组致力于通过直接观察遗传密码来寻找这一共同根源。他们进行了一项涉及数十万人的大规模研究，分析他们的 DNA，以观察特定的变异（被称为单核苷酸多态性）是否在癫痫患者、阿尔茨海默病患者或两者兼有的人群中出现得更为频繁。研究人员重点关注了一种涉及海马体瘢痕化的特定类型癫痫，海马体是负责记忆的关键大脑区域，并将此与临床诊断的阿尔茨海默病病例进行对比。通过使用先进的统计工具来筛选这座遗传信息的大山，他们能够确定一种对其中一种疾病的遗传倾向是否实际上增加了患另一种疾病的风险，而不仅仅是偶然同时发生。
研究揭示了一个潜在的联系，尽管存在重要的局限性。研究人员发现，患有海马硬化性局灶性癫痫的遗传易感性似乎增加了患阿尔茨海默病的可能性。在他们的分析中，具有这种特定癫痫遗传风险的个体患阿尔茨海默病的可能性几乎是那些没有该风险者的四倍。然而，研究人员明确指出，由于该估算仅依赖于两个遗传工具，因此是不精确的，这意味着该结果应被视为有关潜在正向因果联系的初步证据，而非定量的确切测量。为了证实这一点，团队寻找了在两种疾病中作为共同特征的特定遗传标记。他们鉴定出了一个位于 19 号染色体上 APOE 基因中的强力单基因变异，即 rs429358。这个变异在医学界已因其与阿尔茨海默病的强关联性而闻名，但这项研究显示，它在癫痫中也发挥着重要作用，并接近了全基因组显著性水平。
这一发现的力量在于其数据的规模之大和方法的精准度。研究人员分析了来自英国生物样本库（UK Biobank，一个庞大的健康数据存储库）以及其他大型国际数据集的超过 40 万人的遗传信息。他们发现，特定的遗传变异 rs429358 是唯一一个在癫痫和阿尔茨海默病组中同时达到暗示性阈值的高统计显著性的变异。当他们检查该变异所在的基因组区域时，发现两种疾病的遗传信号几乎完美重叠。这意味着相同的遗传变化很可能在驱动这两种疾病的风险，而不是两个独立的基因恰好位于彼此附近。研究进一步确定了该区域的一组包含五个基因（包括 APOE 及其邻近基因）的基因，它们似乎是这种共同风险的主要嫌疑对象。
通过深入挖掘这些基因的具体功能，研究人员发现它们深度参与了人体如何处理脂肪和胆固醇。例如，APO_E 基因是血液中脂质（即脂肪）运输进入大脑的关键角色。研究表明，当处理脂质的遗传指令发生改变时，可能会破坏大脑清除毒性蛋白质或维持神经细胞健康的能力。这种破坏可能会创造出一种使癫痫发作和记忆丧失都变得更有可能性的环境。研究人员指出，这种涉及脂质代谢的共享机制为为什么这两种看似不同的疾病经常共同出现提供了一个统一的解释。它意味着大脑在管理自身化学环境方面的挣扎可能是将它们联系在一起的共同线索。
尽管研究结果是稳健的，但研究人员谨慎地指出，这只是一个起点而非最终答案。该研究仅限于欧洲血统的人群，这意味着结果可能并不同样适用于所有人群，且识别出的特定遗传变异需要在不同群体中进行进一步测试。此外，虽然遗传联系很强，但该研究尚未证明这些基因在活体中究竟是如何导致疾病的。然而，这种共同遗传风险的识别提供了一个明确的研究目标。它表明，科学家们有可能开发出针对脂质代谢途径的新疗法，以保护免受癫痫和阿尔茨海默病的侵害，从而为预防这些致残性疾病提供双重手段的希望。这一共同遗传信号的发现改变了我们看待癫痫发作与痴呆关系的视角，使其从症状的巧合转变为一个等待被完全理解的共同生物学故事。
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