Efflux pump-mediated resistance to manogepix in Candida albicans
本研究指出，长期暴露于 Gwt1 抑制剂 manogepix 会通过上调外排泵基因 *SNQ2* 这一机制，主要驱动白色念珠菌（*Candida albicans*）产生多重耐药性，且该机制可以通过外排泵抑制剂被逆转。
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在人类健康的微观世界中，一种被称为白色念珠菌（Candida albicans）的单细胞真菌是一个持久且危险的对手。虽然它通常无害地生活在我们的皮肤或消化道中，但当它侵入血液循环系统时，尤其是在免疫系统较弱的人群中，它可能会变得致命。几十年来，医生一直依赖几种特定类型的药物来对抗这些感染，但这种真菌已经学会了适应，开发出了使这些药物失效的防御机制。这产生了一种紧迫的需求，即需要能够以真菌从未遭遇过的方式攻击它的新武器。其中一种极具前景的新武器是一种名为 manogepix 的药物。与针对真菌细胞壁或细胞膜的老式药物不同，manogepix 通过阻断真菌体内用于构建其外壳的一种特定酶来发挥作用。由于这种机制如此不同，科学家们曾希望它能成为一个游戏规则改变者，但仍存在一种挥之不去的恐惧：即使是新药，如果真菌找到了生存之道，最终也可能失效。
一个研究小组致力于了解这种真菌究竟是如何学习在 manogepix 环境下生存的。他们提取了一株标准的、对药物敏感的白色念珠菌，并将其置于一个受控环境中，在许多代之间缓慢暴露于增加剂量的药物中。这个过程模拟了患者长期服用药物的情况，给了真菌多次适应的机会。经过数十轮这种逐渐暴露的过程后，研究人员分离出了五种已经对该药物产生抗性的不同版本的真菌。这些新菌株可以在比杀死原始敏感真菌高出数百倍的 manogepix 浓度下存活。研究人员随后测试了这些耐药菌株对其他常见抗真菌药物的反应，以观察这种真菌是否开发出了更广泛的护盾。他们发现，其中五个耐药菌株中的三个不仅学会了忽视 manogepix，还对氟康唑（fluconazole）和两性霉素 B（amphotericin B）产生了抗性，而这两者是两种截然不同的用于治疗真菌感染的药物。
随后，团队开始进行详细调查，以发现这种新防御机制背后的秘密。首先，他们检查了 manogepix 设计用来阻断的特定基因，即 gwt1。在许多药物耐药的情况下，真菌会改变这个靶点的形状，使得药物无法再与之匹配，就像更换了门的锁，使得钥匙不再适用。然而，研究人员在这些耐药菌株的基因序列中并未发现此类变化。他们还检查了通常指示真菌将药物从细胞中泵出的主控制开关，即转录因子。这些开关也没有发生变化。答案不在于损坏的锁或新的开关，而在于活动的剧烈程度。研究人员发现，这些耐药菌株大幅增加了一种名为 SNQ2 的特定蛋白泵的产量。这种泵就像俱乐部的保镖一样，在药物分子进入细胞时主动抓住它们，并在它们造成任何伤害之前将它们扔回外面。在最具耐药性的菌株中，这种泵的基因表达水平被调高到了正常水平的十四倍，有效地将药物排出，使其速度快于药物积累的速度。
为了证实这种泵送机制确实是导致耐药性的原因，科学家们引入了一种被称为 clorgyline 的物质，已知它可以阻断这些泵的活性。当他们仅使用 manogepix 处理耐药菌株时，真菌生长自由。但当他们加入 clorgyline 来停止泵的运作时，manogepix 能够重新进入细胞并杀死真菌，从而恢复了其对药物的敏感性。这一实验证明，耐药性并非源于药物靶点的改变，而是源于真菌排出药物的能力。研究还表明，这种泵送机制并不局限于 manogepix；因为同样的泵可以排出其他类型的抗真菌药物，这种真菌在无意中同时对多种药物产生了耐药性。研究人员指出，虽然这种特定的耐药性是在实验室环境下观察到的，但它凸显了真菌在现实世界中可能采取的一种路径。他们建议，在未来，将 manogepix 与一种能够阻断这些泵的药物结合使用，可能是一种保持治疗有效的必要策略，以确保真菌无法仅仅通过“泵出”药物的方式来实现生存。
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